[發明專利]酞磺醋胺作為NDM-1抑制劑或抗生素保護劑的新用途

在審

• 申請號: 202111065293.8
• 申請日: 2021-09-12
• 公開（公告）號: CN113750084A
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 張秀英;李曉婷
• 申請（專利權）人: 東北農業大學
• 主分類號: A61K31/18
• 分類號: A61K31/18;A61K45/06;A61K31/407;A61P31/04
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;霍雪梅

本發明公開了酞磺醋胺作為NDM?1抑制劑或抗生素保護劑的新用途，屬于酞磺醋胺新醫藥用途領域。本發明通過NDM?1酶抑制試驗、微量棋盤稀釋法以及時間?殺菌曲線等試驗發現，酞磺醋胺能夠顯著抑制NDM?1的活性并恢復美羅培南對產NDM?1大腸桿菌的抗菌活性，由此確定酞磺醋胺可作為NDM?1抑制劑，其與β?內酰胺類抗生素聯合應用，能夠減少甚至消除NDM?1對β?內酰胺類抗生素的水解、恢復耐藥菌對β?內酰胺類抗生素的敏感性。

技術領域

本發明涉及酞磺醋胺的新藥理用途，尤其涉及酞磺醋胺作為NDM-1抑制劑或抗生素保護劑的新藥理用途，屬于酞磺醋胺藥理活性新用途領域。

背景技術

β-內酰胺類抗生素殺菌活性強、毒性低、適應癥廣，是目前治療細菌所致感染性疾病的重要藥物。β-內酰胺類抗生素包括碳青霉烯類、頭孢菌素類、青霉素類等，它們結構上都有一個發揮抗菌活性的β-內酰胺環。隨著β-內酰胺類抗生素的廣泛使用，使得越來越多的細菌產生由β-內酰胺酶介導的耐藥性。

產生β-內酰胺酶是誘發細菌耐藥的重要機制之一，該酶可催化β-內酰胺類抗生素中的β-內酰胺環上的C-N鍵斷裂而開環，導致抗生素失活?；诎被嵝蛄型葱?，β-內酰胺酶可以分為絲氨酸-β-內酰胺酶和金屬-β-內酰胺酶，絲氨酸-β-內酰胺酶依賴于活性中心的絲氨酸發揮催化作用，可以被克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等臨床上使用的抗生素所抑制。金屬-β-內酰胺酶依靠活性中心的鋅離子發揮催化作用，可水解包括碳青霉烯類在內的所有β-內酰胺類抗生素，廣泛存在多種革蘭氏陰性和陽性致病菌中，臨床上尚無有效的抑制劑。

2010年8月，《柳葉刀》雜志報道了一種水解碳青霉烯類藥物的新德里金屬-β-內酰胺酶-1(NDM-1)，由于產NDM-1細菌其廣泛的耐藥性導致感染治療十分困難，稱之為“超級細菌”。blaNDM-1基因是位于質粒上，可以獨立于染色體之外自主復制，并可在不同菌種之間水平轉移，使原本對抗生素敏感的菌株獲得耐藥性。NDM-1是近年來發現的影響范圍最廣、危害程度最嚴重的金屬β-內酰胺酶，它對幾乎所有抗生素均表現出高度的耐藥性，僅有替加環素和多黏菌素對其有一定的抑制作用，不斷進化的突變株使得臨床治療更加艱難。NDM-1能水解臨床常用的β-內酰胺類抗生素，而其抑制劑能夠抑制NDM-1酶的活性，從而保護β-內酰胺類抗生素，恢復其抗菌效果，因此，尋找NDM-1的抑制劑是遏制“超級細菌”引起的感染最迫切的要求。

酞磺醋胺為磺胺類廣譜抑菌劑，口服后在腸內緩慢分解釋放出磺胺醋酰而產生腸道抑菌作用，對革蘭陽性和陰性菌均具抗菌作用，臨床主要用于治療菌痢、腹瀉、腸炎及腸道手術前后的預防感染。截至目前國內外未見酞磺醋胺可用于NDM-1抑制劑的相關報道。

發明內容

本發明的主要目的是提供酞磺醋胺作為NDM-1抑制劑或抗生素保護劑的新用途。

為了實現上述目的，本發明所采用的技術方案包括：

本發明一方面公開了酞磺醋胺作為NDM-1抑制劑的新藥理用途，即抑制NDM-1對β-內酰胺類抗生素的水解作用，恢復β-內酰胺類抗生素對攜帶NDM-1陽性菌的抗菌活性。因此，酞磺醋胺能夠作為抗生素保護劑，尤其是作為β-內酰胺類抗生素的保護劑。

本發明另一方面提供了一種抑制致病菌的藥物組合物，包括有效量的抗生素、抗生素保護劑和藥學上可接受的載體或輔料，其中，所述的抗生素優選為β-內酰胺類抗生素；所述的抗生素保護劑是酞磺醋胺。

按照本領域的常規制劑方法將所述的抑制致病菌的藥物組合物制備成臨床常用的制劑，譬如是粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑等，通過注射、口服、滴鼻、滴眼、物理或化學介導的方法將其導入肌肉、內皮、皮下、靜脈、粘膜組織，或是被其他物質混合或包裹后導入肌體。

所述的載體或輔料是指藥學領域常規的載體或輔料，例如：稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、賦形劑、粘合劑、助流劑、填充劑、表面活性劑等；另外，還可以在組合物中加入其它輔助劑如香味劑和甜味劑。