[發(fā)明專利]倍他洛爾作為NDM-1抑制劑或抗生素保護劑的新用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202111065289.1
• 申請日: 2021-09-12
• 公開（公告）號: CN113842379A
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張秀英;李曉婷
• 申請（專利權(quán)）人: 東北農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/138
• 分類號: A61K31/138;A61K45/06;A61K31/407;A61P31/04
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;霍雪梅

本發(fā)明公開了倍他洛爾作為NDM?1抑制劑或抗生素保護劑的新用途，屬于倍他洛爾新醫(yī)藥用途領(lǐng)域。本發(fā)明通過NDM?1酶抑制試驗、微量棋盤稀釋法以及時間?殺菌曲線等試驗發(fā)現(xiàn)倍他洛爾能夠顯著抑制NDM?1的活性并恢復(fù)美羅培南對產(chǎn)NDM?1大腸桿菌的抗菌活性。本發(fā)明由此確定倍他洛爾可作為NDM?1抑制劑，其與β?內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用能夠減少甚至消除NDM?1對β?內(nèi)酰胺類抗生素的水解、恢復(fù)耐藥菌對β?內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及倍他洛爾的新藥理用途，尤其涉及倍他洛爾作為NDM-1抑制劑或抗生素保護劑的新藥理用途，屬于倍他洛爾藥理活性新用途領(lǐng)域。

背景技術(shù)

β-內(nèi)酰胺類抗生素殺菌活性強、毒性低、適應(yīng)癥廣，是目前治療細菌所致感染性疾病的重要藥物。β-內(nèi)酰胺類抗生素包括碳青霉烯類、頭孢菌素類、青霉素類等，它們結(jié)構(gòu)上都有一個發(fā)揮抗菌活性的β-內(nèi)酰胺環(huán)。隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用，使得越來越多的細菌產(chǎn)生由β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥性。

產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是誘發(fā)細菌耐藥的重要機制之一，該酶可催化β-內(nèi)酰胺類抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)上的C-N鍵斷裂而開環(huán)，導(dǎo)致抗生素失活。基于氨基酸序列同源性，β-內(nèi)酰胺酶可以分為絲氨酸-β-內(nèi)酰胺酶和金屬-β-內(nèi)酰胺酶，絲氨酸-β-內(nèi)酰胺酶依賴于活性中心的絲氨酸發(fā)揮催化作用，可以被克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等臨床上使用的抗生素所抑制。金屬β-內(nèi)酰胺酶依靠活性中心的鋅離子發(fā)揮催化作用，可水解包括碳青霉烯類在內(nèi)的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，廣泛存在多種革蘭氏陰性和陽性致病菌中，臨床上尚無有效的抑制劑。

2010年8月，《柳葉刀》雜志報道了一種水解碳青霉烯類藥物的新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1(NDM-1)，由于產(chǎn)NDM-1細菌其廣泛的耐藥性導(dǎo)致感染治療十分困難，稱之為“超級細菌”。blaNDM-1基因是位于質(zhì)粒上，可以獨立于染色體之外自主復(fù)制，并可在不同菌種之間水平轉(zhuǎn)移，使原本對抗生素敏感的菌株獲得耐藥性。NDM-1是近年來發(fā)現(xiàn)的影響范圍最廣、危害程度最嚴(yán)重的金屬-β-內(nèi)酰胺酶，它對幾乎所有抗生素均表現(xiàn)出高度的耐藥性，僅有替加環(huán)素和多黏菌素對其有一定的抑制作用，不斷進化的突變株使得臨床治療更加艱難。NDM-1能水解臨床常用的β-內(nèi)酰胺類抗生素，而其抑制劑能夠抑制NDM-1酶的活性，從而保護β-內(nèi)酰胺類抗生素，恢復(fù)其抗菌效果，因此，尋找NDM-1的抑制劑是遏制“超級細菌”引起的感染最迫切的要求。

倍他洛爾是β1腎上腺素能受體阻斷劑，并具有鈣離子拮抗作用，無內(nèi)在擬交感活性，具微弱的膜穩(wěn)定作用，臨床主要用于原發(fā)性高血壓、開角型青光眼的治療。截至目前，國內(nèi)外未見倍他洛爾可用于NDM-1抑制劑的任何報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的是提供倍他洛爾作為NDM-1抑制劑或抗生素保護劑的新用途。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案包括：

本發(fā)明一方面公開了倍他洛爾作為NDM-1抑制劑的新藥理用途，即抑制NDM-1對β-內(nèi)酰胺類抗生素的水解作用，恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗生素對攜帶NDM-1陽性菌的抗菌活性。因此，倍他洛爾能夠作為抗生素保護劑，尤其是作為β-內(nèi)酰胺類抗生素的保護劑。

本發(fā)明另一方面提供了一種抑制致病菌的藥物組合物，包括有效量的抗生素、抗生素保護劑和藥學(xué)上可接受的載體或輔料，其中，所述的抗生素優(yōu)選為β-內(nèi)酰胺類抗生素；所述的抗生素保護劑是倍他洛爾。

按照本領(lǐng)域的常規(guī)制劑方法將所述的抑制致病菌的藥物組合物制備成臨床常用的制劑，如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑等，通過注射、口服、滴鼻、滴眼、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法將其導(dǎo)入肌肉、內(nèi)皮、皮下、靜脈、粘膜組織，或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入肌體。

所述的載體或輔料是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體或輔料，例如：稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、賦形劑、粘合劑、助流劑、填充劑、表面活性劑等；另外，還可以在組合物中加入其它輔助劑如香味劑和甜味劑。