[發(fā)明專利]一種高穩(wěn)定性的根皮素納米混懸劑及其制備方法和微針

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111053653.2
• 申請(qǐng)日: 2021-09-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113925831B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 苗曉慶;向虹;葛燦鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/10
• 分類號(hào): A61K9/10;A61K31/12;A61K47/22;A61P29/00;A61P35/00;A61P39/06;A61K8/35;A61K8/67;A61Q19/08;A61Q19/02;A61Q19/00;B82Y5/00;B82Y40/00;A23L33/105
• 代理公司: 北京秉文同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11859
• 代理人: 陳少麗;張文武

本發(fā)明提供了一種高穩(wěn)定性的根皮素納米混懸劑，所述納米混懸劑由根皮素、穩(wěn)定劑和溶劑制備獲得，所述穩(wěn)定劑包括煙酸及其衍生物，所述煙酸及其衍生物和根皮素的摩爾比例為(10:1)～(1:10)，所述根皮素納米混懸劑中根皮素的粒徑為10?1000nm。本申請(qǐng)?zhí)峁┑母に丶{米混懸劑，將根皮素制成納米混懸劑，顯著提升了作為水不溶性物質(zhì)根皮素的溶解性以及生物利用度，并且還含有煙酸及其衍生物，煙酸及其衍生物能夠通過(guò)與根皮素分子中羥基形成氫鍵來(lái)穩(wěn)定根皮素的納米晶體，起到針對(duì)根皮素納米晶體提高其穩(wěn)定性的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米混懸劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種高穩(wěn)定性的根皮素納米混懸劑及其應(yīng)用、制備方法以及利用該根皮素納米混懸劑制成的微針。

背景技術(shù)

根皮素，別名三羥苯酚丙酮2,4,6-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮，是一種新型天然皮膚美白劑，主要分布于蘋(píng)果、梨等多汁水果的果皮及根皮中，屬于植物的多酚代謝物，具有美白、抗炎、抗腫瘤等多種治療作用外，以及很強(qiáng)的抗氧化活性，可以減少正常氧代謝或外源性損傷期間活性氧(ROS)的形成。根皮素可應(yīng)用于面膜、護(hù)膚膏霜、乳液和精華素中，能抑制皮脂腺的過(guò)度分泌，用于治療分泌旺盛型粉刺；能抑制黑色素細(xì)胞活性，對(duì)各種皮膚色斑有作用。與同類天然成分熊果苷和曲酸相比，根皮素對(duì)酪氨酸酶的抑制作用更強(qiáng)，并且當(dāng)其與熊果苷和/或曲酸進(jìn)行復(fù)配時(shí)，能大大提高產(chǎn)品對(duì)酪氨酸酶的抑制率，使抑制率達(dá)到100％。

然而，由于根皮素化合物的低水溶性，導(dǎo)致其生物利用度和治療效果低。基于納米技術(shù)將難溶性化合物制備成納米顆粒可以改善溶解度，提高治療效果。現(xiàn)有的文獻(xiàn)中已全面報(bào)道了難溶性藥物的納米制劑，這些研究涵蓋了聚合物和固體脂質(zhì)納米顆粒、納米乳劑、脂質(zhì)體、膠束、自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)等。這些納米顆粒能夠顯著提高化合物的溶解性，但是由于載體的使用這些納米顆粒的載藥量較低且生物安全性有待商榷。

納米晶體技術(shù)，是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學(xué)方法，通過(guò)納米尺寸效應(yīng)提高藥物的溶解度、溶出速度；通過(guò)生物黏附效應(yīng)增加胃腸滯留時(shí)間；與微米級(jí)藥物顆粒相比，藥物納米晶可通過(guò)多種方式吸收。如藥物從納米晶溶出后，可以分子狀態(tài)通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式直接跨膜吸收；同時(shí)也可以納米晶的形式通過(guò)腸道表面的派氏結(jié)經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收；此外還可通過(guò)細(xì)胞間途徑或跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行吸收。

現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)提供了一些納米晶體的制備方法，例如US9114077B2公開(kāi)了一種用于局部化妝品制劑的化合物如芹菜素的納米晶體；US5145684公開(kāi)了一種通過(guò)產(chǎn)生剪切力、沖擊力、空化和摩擦力的機(jī)械手段形成藥物納米晶體的方法；US5510118公開(kāi)了一種用于形成納米顆粒懸浮液的高壓均質(zhì)化方法；WO03059319公開(kāi)了一種通過(guò)將溶解在水不混溶有機(jī)溶劑中的藥物溶液加入到水包油乳液中，然后蒸發(fā)掉與水不混溶的有機(jī)溶劑來(lái)形成小顆粒，除去水，例如使用噴霧干燥工藝以獲得納米晶體的方法。

然而，現(xiàn)有技術(shù)中提供的納米晶體及其制備方法，均未能夠關(guān)注到制備獲得的納米顆粒在儲(chǔ)存時(shí)的穩(wěn)定性問(wèn)題，而由于納米晶體在溶液中具有熱力學(xué)特性和相對(duì)于體積狀態(tài)的能量不利性，其穩(wěn)定性僅能保持幾小時(shí)或幾天。特別是針對(duì)例如根皮素類的難溶性藥物，維持其存儲(chǔ)時(shí)的穩(wěn)定性更是具有極大難度。而在生產(chǎn)和存儲(chǔ)過(guò)程中，需要在批次內(nèi)與批次間保證納米顆粒的粒徑均一穩(wěn)定，不穩(wěn)定的納米顆粒將會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量和療效的不均一。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一種根皮素納米混懸劑及其制備方法，使其能夠增加根皮素的生物利用度，并且顯著提升根皮素的納米晶體在混懸液中的穩(wěn)定性，保證根皮素納米混懸劑批次內(nèi)與批次間的粒徑均一穩(wěn)定，進(jìn)而提高儲(chǔ)存時(shí)間、充分發(fā)揮其效果并保證使用質(zhì)量。

一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N高穩(wěn)定性的根皮素納米混懸劑，所述納米混懸劑由根皮素、穩(wěn)定劑和溶劑制備獲得，所述穩(wěn)定劑包括煙酸類化合物，所述煙酸類化合物和根皮素在納米混懸劑中的摩爾比例為(10:1)～(1:10)；所述煙酸類化合物選自煙酸、異煙酸、煙酰胺、異煙酰胺中的一種或多種。