[發(fā)明專利]一種靶向降解EGFR的化合物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202111043085.8 | 申請日： | 2021-09-07 |
| 公開（公告）號： | CN113735828B | 公開（公告）日： | 2022-10-28 |
| 發(fā)明（設計）人： | 伍小云;李欽蘭;郭倩;萬山河;李中皇;張嘉杰 | 申請（專利權(quán)）人： | 南方醫(yī)科大學 |
| 主分類號： | C07D401/14 | 分類號： | C07D401/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02 |
| 代理公司： | 廣州嘉權(quán)專利商標事務所有限公司 44205 | 代理人： | 俞梁清 |
| 地址： | 510515 廣東*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 靶向 降解 egfr 化合物 及其 制備 方法 應用 | ||
本發(fā)明屬于藥物領域，特別涉及一種靶向降解EGFR的化合物及其制備方法和應用。該靶向降解EGFR的化合物為通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：該化合物對高表達EGFRL858R/T790M的H1975細胞株和高表達19外顯子缺失型的PC?9細胞株有較強的抑制活性，對高表達野生型EGFR的A549細胞株活性較弱，表現(xiàn)出較好的選擇性，能有效抑制肺癌細胞的生長，可應用于制備治療、預防、延緩、輔助治療或處理與EGFR活性過關相關的疾病的藥物以及治療腫瘤疾病的藥物。
技術(shù)領域
本發(fā)明屬于藥物領域，特別涉及一種靶向降解EGFR的化合物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)
表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，簡稱EGFR)屬于受體酪氨酸激酶家族(ErbB)的一員，屬于酪氨酸激酶型受體，主要位于細胞質(zhì)膜中，介導細胞的增殖、存活和遷移，當其發(fā)生突變時可能參與非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。隨著分子生物學的發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)EGFR在20～80％的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中高表達，是晚期NSCLC治療靶點中最常見的驅(qū)動基因，其已成為開發(fā)治療非小細胞肺癌的抗癌藥物的一個有吸引力的靶點。
以吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)為代表的第一代EGFR抑制劑對于攜帶有EGFR敏感突變的NSCLC具有良好的療效。但是耐藥問題很快出現(xiàn)，其中，50％的耐藥機制是三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)結(jié)合位點的T790M突變(790位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代，EGFRT790M)，又稱為門控突變(gatekeeper mutation)，改變了ATP的親和性，導致EGFR抑制劑不能有效阻斷信號通路從而產(chǎn)生耐藥。為了克服T790M耐藥，開發(fā)了第二代和第三代EGFR抑制劑，如阿法替尼(Afatinib)和奧斯替尼(Osimertinib)。這兩種抑制劑均為不可逆抑制劑，抑制劑“尾部”的基團與Cys797的巰基發(fā)生Michael加成反應形成共價鍵，阻止ATP與EGFR的結(jié)合，從而達到治療癌癥的目的。然而，臨床研究中很快發(fā)現(xiàn)ATP結(jié)合區(qū)域的Cys797突變?yōu)榻z氨酸Ser(C797S)，阻止抑制劑與激酶形成共價鍵，導致耐藥的發(fā)生，此突變?yōu)橹饕退帣C制。不幸的是，目前臨床上還沒有可以克服C797S耐藥的有效藥物。
靶向蛋白降解嵌合體(Proteolysis targeting chimeras，PROTACs)是一種基于細胞自身的泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)發(fā)展而來的新型靶向降解目標蛋白質(zhì)的化合物，其利用一種雙功能嵌合體小分子同時結(jié)合靶蛋白和細胞內(nèi)的E3連接酶，使靶蛋白被泛素化標記，從而進入蛋白酶體途徑被降解。PROTACs由三部分組成：結(jié)合靶蛋白的配體、結(jié)合E3泛素連接酶的配體以及兩者之間的連接鏈。Crews等人分別以Gefitinib、Afatinib、Lapatinib為彈頭開發(fā)出PROTAC嵌入體分子，合成的PROTAC可以穿透細胞膜并以低濃度誘導EGFR降解。因此，PROTACs作為一種潛在的治療手段，通過靶向特定的蛋白進行降解被廣泛應用到藥物設計過程中。與傳統(tǒng)的小分子抑制劑相比，靶向EGFR小分子PROTAC降解劑具有明顯優(yōu)勢：1)具有催化降解功能：PROTAC對靶蛋白的降解是一種催化過程，可以循環(huán)重復利用，這種性質(zhì)使其只需在較低的藥物劑量下就可以產(chǎn)生很好的藥理活性；2)可克服耐藥：EGFR的小分子抑制劑產(chǎn)生耐藥性的主要原因是發(fā)生了點突變，使得抑制劑失去了對靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技術(shù)可以將靶蛋白降解，在一定程度上能夠克服由于點突變產(chǎn)生的耐藥性。
因此，提供一種具有優(yōu)異的EGFR降解作用且良好的抗腫瘤活性的化合物或藥物是十分有必要的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在至少解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明提供了一種靶向降解EGFR的化合物及其制備方法和應用，該化合物可以同時結(jié)合靶蛋白EGFR和細胞內(nèi)的E3連接酶，使靶蛋白被泛素化標記，通過蛋白酶體途徑對EGFT靶蛋白進行降解，具有良好的抗腫瘤活性，在醫(yī)療領域具有巨大的應用前景。
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