[發明專利]一種利伐沙班微球及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202111042718.3
• 申請日: 2021-09-07
• 公開（公告）號: CN113786393A
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發明（設計）人: 熊素彬;譚春麗
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/02;A61K47/18;A61K47/32;A61K9/10;A61K31/5377;A61P7/02
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

本發明公開了一種利伐沙班微球及其制備方法與應用，所述利伐沙班微球包含利伐沙班和生物可降解高分子聚合物載體；所述生物可降解高分子聚合物載體為丙交酯?乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯或聚己內酯。本發明利伐沙班微球，呈白色或類白色粉末狀細粒，圓整度較好，粒徑均一，D50在50?100μm，體外緩慢釋放時間長達45天以上，將微球粉末混懸于分散溶媒中經SD大鼠后腿肌內注射，動物體內釋藥長達6周，42天仍維持在有效血藥濃度范圍內。因此本發明的利伐沙班微球有望開發一種利伐沙班長效緩釋新劑型，經胃腸道外一次給藥，藥效持續數周，提高患者用藥依從性，具有明顯的臨床優勢。

(一)技術領域

本發明涉及一種利伐沙班的長效注射微球，以實現藥物在較長周期內持續緩慢釋放，提高患者用藥依從性。

(二)背景技術

利伐沙班是凝血因子Xa抑制劑，可劑量依賴性地抑制血漿游離因子Xa和凝血酶原復合物中的因子Xa，以阻止凝血活化過程，實現對血栓的預防和治療[門劍龍，翟建國等，利伐沙班治療監測新進展，中華檢驗醫學雜志，2019，42(8)：710-714]。

利伐沙班藥代動力學穩定，治療窗寬，不需常規監測，可滿足預防性治療長期給藥需求等優勢，使利伐沙班在臨床應用的日益廣泛，成為抗凝血藥物及預防血栓藥物市場的主流品種。目前利伐沙班上市的劑型只有片劑且需每日服藥，一日一次或兩次，片劑劑量有2.5mg,10mg,15mg和20mg，臨床上主要適用于預防在進行膝關節或髖關節置換手術的患者中可能導致肺栓塞(PE)及深靜脈血栓形成(DVT)形成，也可治療深靜脈血栓和肺栓塞及預防其復發，并減少非瓣膜性心房顫動腦卒中和全身栓塞的風險。根據臨床上治療目的，可選擇相應的劑量及給藥方案，治療周期長達12天至6個月不等。

在服用利伐沙班片時存在以下問題：1、長期每日給藥，導致患者服藥困難，順應性差，增加了每天因漏服或錯服導致治療效果達不到或出血風險；2、食物對不同劑量利伐沙班口服片的生物利用度影響不同，低劑量2.5mg、10mg利伐沙班片口服吸收不受食物的限制，而高劑量利伐沙班口服片(20mg劑量)的生物利用度為66％，與食物合用可使20mg劑量的生物利用度增加，故利伐沙班的15mg和20mg劑量建議與晚餐共服用。因此開發利伐沙班長效、胃腸道外給藥劑型可以改善患者順應性、規避食物對藥物口服生物利用度的影響，具有明顯的臨床優勢。

(三)發明內容

本發明目的是為了改善只以長期口服的形式進行給藥的利伐沙班的用藥依從性和規避食物對藥物口服生物利用度的影響，提供一種利伐沙班微球及其制備方法與應用，開發一種可延長藥物釋藥周期的利伐沙班微球及其制備方法與在制備長效注射液中的應用。

本發明采用的技術方案：

本發明提供一種利伐沙班微球，所述利伐沙班微球包含利伐沙班和生物可降解高分子聚合物載體；所述生物可降解高分子聚合物載體為丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)或聚己內酯(PCLs)，優選為PLGA，PLGA中丙交酯和乙交酯的摩爾比為25:75～90:10，特性粘度為0.15-0.8dl/g；更優選的PLGA是端基為羧基，丙交酯和乙交酯摩爾比50:50～75:25，粘度0.25-0.5dl/g。

進一步，優選所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩爾比為50:50，特性粘度為0.25～0.50dl/g，端基為羧基。

所述利伐沙班微球中利伐沙班的質量含量為5～35％，優選為10～30％。所述利伐沙班微球的粒徑大小為10～200μm，優選為10～180μm，D50在50-100μm。