[發明專利]一種脫除胺的磺酰基保護的方法有效

申請號：	202111041496.3	申請日：	2021-09-07
公開（公告）號：	CN113582947B	公開（公告）日：	2023-06-20
發明（設計）人：	楊光;李辰;黃袆磊	申請（專利權）人：	南開大學
主分類號：	C07D295/023	分類號：	C07D295/023;C07D295/033;C07D471/04;C07D233/58;C07D209/46;C07D207/06;C07C209/62;C07C211/55;C07C211/48;C07B43/04
代理公司：	南昌大牛知識產權代理事務所(普通合伙) 36135	代理人：	劉俊文
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種脫除磺酰基保護方法
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【說明書】：

本發明公開了一種脫除胺的磺酰基保護的方法。該方法包括以下步驟：將N?磺酰基保護的胺與堿溶解于反應溶劑中，然后加入二苯基膦混勻并保持90℃；待TCL檢測反應完全時，采用重結晶法或萃取分離法得到目標產物。本發明的方法采用二苯基膦作為脫出試劑，利用其堿性加熱條件下對于磺酰基的親核取代，反應活性好，選擇性高，可以替代危險試劑的使用，對環境友好，符合綠色化學的概念，同時簡便易操作且適用范圍廣，可以有效降低脫保護成本，無金屬參與，反應價廉高效，對全合成、藥物研發及工業生產有著重要意義。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術及化學工程領域，具體涉及一種脫除胺的磺酰基保護的方法。

背景技術

由于氨基本身具有很高的反應活性，故而氨基的保護與脫保護策略在有機合成中有著至關重要的作用。至今，對于氨基的保護策略已有較好的進展，一些保護基(-Boc、-Fmoc等)及其有效的脫除方案被開發，但仍有弊端，比如其穩定性較差而無法在一些劇烈條件下進行下一步反應。近年來，N-Ts基團在含氮化學領域中越來越受到關注。N-Ts基團可以輕易得到，所得到的化合物由于結晶度高，通常很穩定且易于純化。然而缺乏脫除磺酰基保護的有效方法，很大程度的限制了N-Ts作為保護基的使用。

目前已開發出的脫除胺的磺酰基保護的方法主要包括以下幾點：

首先，N-Ts基團可經強酸促進水解而脫除，如HBr、CF₃CO₂H、CF₃SO₃H或HClO₄；T?s基團也可以在強堿性的條件之下脫除，但是通常在實施中上述的條件需要高濃度、高溫或較長反應時間，因而導致很多底物不能耐受這些極端惡劣的條件而限制了使用。

其次，通過單電子轉移而進行的還原性裂解過程(ET)也被發現可用于該反應的進行。上述方法通常由堿金屬、Mg/MeOH、SmI₂、AIBN、低價鈦等介導。最近，通過在各種光催化劑(PC)存在下的光活化還原也成為了新的N-Ts裂解方法。然而，由于一些有毒和危險化學品或昂貴的催化劑的使用的影響，上述大多數方法對工業應用仍有局限性。

因此，仍然需要開發實用和簡單的方法來脫除化學工藝中涉及到的N-Ts保護。

發明內容

為解決上述問題，本發明提出了一種新穎的脫除胺的磺酰基保護的方法，簡便易操作且適用范圍廣，無金屬參與，反應價廉高效，對全合成、藥物研發及工業生產有著重要意義。

為達到上述目的，本發明的技術方案是這樣實現的：

一種脫除胺的磺酰基保護的方法，包括以下步驟：

步驟一、將N-磺酰基保護的胺與堿溶解于反應溶劑中，然后加入二苯基膦混勻并保持90℃；

步驟二、待TCL檢測反應完全時，采用重結晶法或萃取分離法得到目標產物；

所述萃取分離法包括以下過程：將產物用水洗滌，然后采用乙酸乙酯萃取，分液保留有機層，干燥后去除溶劑，經柱層析分離得到目標產物；

N-磺酰基保護的胺、堿與二苯基膦的摩爾比為1:(3-5)：(1.1-1.4)；所述反應溶劑為DMSO、DMF、DMA、NMP、1,4-Dioxane和THF中的一種。

其中，上述方法中的堿為KOH、t-BuOK、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、t-BuONa和Na₂CO₃中的一種；最優為KOH。

上述方法中提及的磺酰基為芳香磺酰基、脂肪環磺酰基或直鏈脂肪磺酰基。

步驟一的具體過程為：將N-磺酰基保護的胺與堿溶解于反應溶劑中，并在惰性氣體氣氛下密封，然后加入二苯基膦混勻并保持90℃。惰性氣體為氮氣或氬氣。