[發(fā)明專利]一種1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法

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• 申請日: 2021-09-03
• 公開（公告）號: CN113651762A
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發(fā)明（設計）人: 高峰;曾賽蘭
• 申請（專利權）人: 上海晉魯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D249/10
• 分類號: C07D249/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

第一步：將1,2,4-三氮唑、氫氧化鉀和乙醇混合，緩慢加入氯甲烷，升溫回流得到1-甲基-1,2,4-三唑；

第二步：將1-甲基-1,2,4-三氮唑溶于四氫呋喃和TMEDA中，降溫后加入正丁基鋰，隨后加二溴甲烷反應得到5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑；或將1-甲基-1,2,4-三氮唑溶于四氫呋喃中，降溫后加入LDA，隨后加入三甲基氯硅烷反應得到5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑；

第三步：將5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑與四氫呋喃混合，降溫后加入LDA，通入二氧化碳反應得到5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸；

第四步：將5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸與甲醇混合，滴加二氯亞砜反應得到5-溴/(三甲硅基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯；

第五步：將5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯、5％Pd/C、當量DBU與甲醇混合，通入氫氣加壓脫掉溴得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯；或將5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸與醋酸混合，分批加入鋅粉反應得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯；或將5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸與四丁基氟化銨在2-甲基四氫呋喃反應得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。

2.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第一步中，1,2,4-三氮唑、氫氧化鉀與氯甲烷摩爾比例為1：1.4-1.5：1.0-1.5。

3.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第二步中，1-甲基-1,2,4-三氮唑、TMEDA、正丁基鋰與二溴甲烷摩爾比為1：0.20-0.25：1.15-1.20：1.35-2.35。

4.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第二步中，1-甲基-1,2,4-三氮唑、LDA與三甲基氯硅烷摩爾比為1：1.10-1.20：1.20-1.30。

5.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第三步中，5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑、LDA與二氧化碳摩爾比為1：1.10-1.20：2.00-7.00。

6.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第四步中，所述5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸與二氯亞砜摩爾比為1：1.20-1.30。

7.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第五步中，5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯與DBU摩爾比為1：1.0-1.05；加氫壓力為0.1-0.3Mpa，溫度選自25-35℃。

8.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第五步中，5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯與鋅粉摩爾比為1：1.50-1.65；溫度選自15-35℃。

9.根據權利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于：第五步中，5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯與TBAF摩爾比為1：1.10-1.15，溫度選自0-25℃。