[發明專利]一種可生物降解的注射填充劑微球及其制備方法和其應用

在審

• 申請號: 202111032960.2
• 申請日: 2021-09-03
• 公開（公告）號: CN114225104A
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 牛玉樂;王曉平;王宏;鄭金敏;王爽;紀蕾;梁曉東;鄧聲菊;剛梁
• 申請（專利權）人: 北京渼顏空間生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/20;A61L27/16;A61L27/50;A61L27/58
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了可生物降解的注射填充劑微球及其制備方法和其應用，獲得的PLLA微球形態更加規則、粒徑分布更加均一、純度更高，提高了其在制備注射填充劑時的質量均一性、可控性及安全性，利于PLLA注射填充劑的產業化和工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種可生物降解的注射填充劑微球及其制備方法和其應用，屬于醫學美容材料領域。

背景技術

注射填充劑(又稱為皮膚填充劑、軟組織填充劑)主要作用為治療先天性缺損及后天損傷性缺陷等，近年來多用于醫學美容領域，如皮膚皺紋、凹陷的填充修補。理想的注射填充劑具有以下特點：①安全，損傷小，具有良好的生物相容性，不易感染或誘發異體肉芽腫；②穩定性好，不易移動，能保持固定的體積和柔韌度；③不會被吞噬細胞所吞噬；④有效促進膠原再生，自然持續改變面部輪廓，增進填充皮膚彈性及滋潤度?？缮锝到庾⑸涮畛鋭┌z原蛋白、透明質酸、羥基磷灰石鈣、聚左旋乳酸(PLLA)、聚己內酯(PCL)、交聯透明質酸等。

為Dermik實驗室開發的包含PLLA微粒的可注射植入物，于2004年首次被FDA批準用于治療與HIV感染相關的面部脂肪萎縮，廣泛用于矯正深紋，皺紋，褶皺和折痕，例如魚尾紋，鼻唇溝，口周皺紋，以及頰部和太陽穴部位的體積增大等。

可注射填充劑PLLA微球制備純化中使用甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇等具有強烈組織和細胞毒性的有機溶劑，若不有效控制微球中及其制劑中的殘留溶劑，則注射后易引起不良反應而引發安全性隱患。

傳統方法制備的PLLA微球顆粒粒徑分布寬，尺寸大難以控制，較寬的粒徑分布會影響細胞吞噬效率，并降低顆粒靶向性，且容易引起堵針以及鼓包等不良反應。目前的聚乳酸注射劑還存在著降解時間短的問題。

CN109010910B公開了可注射PLLA微球的制備方法。該方法為一步合成法，未對PLLA微球及其粒徑進行質量控制，PLLA微球顆粒密度不均一，注射后容易產生皮下結節，凍干工藝殘留溶劑去除不徹底，影響使用者的體驗效果，不利于人體健康及其產業應用。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種可注射填充劑微球的制備方法，包括下述步驟：

(1)水相制備：將表面活性劑加入到純化水中，攪拌，溶解；

(2)有機相制備：將可注射填充劑加入到有機溶劑中，攪拌至完全溶解；

(3)乳化制粒：將有機相和水相混合均勻，攪拌過夜，得到乳化顆粒；

(4)精制處理：收集步驟(3)制得的乳化顆粒，清洗，篩分，得到可注射填充劑微球，

其中，步驟(1)中的表面活性劑與純化水的質量體積比為0.01-5∶100g/mL，優選為0.1-1.5∶100g/mL，更優選地為0.2-1∶100g/mL；填充劑與有機溶劑的質量體積比為1∶5-30g/mL，優選1∶10-20g/mL，優選1∶5-10g/mL；步驟(3)中，有機相與水相的體積比為1∶5-1∶20，優選為1∶5-1∶10。

本發明的優選技術方案中，步驟(1)中的表面活性劑選自甲基纖維素、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚乙烯亞胺、聚苯乙烯、聚氧硅烷、羥丙基纖維素中的任一種或其組合。

在本發明的優選技術方案中，步驟(1)中制備得到的水相的粘度為100-3000mpa＊S，優選為200-2000mpa＊S，更優選為400-1500mpa＊S。

本發明的優選技術方案中，步驟(1)中的攪拌轉速為50-500rpm，優選為100-400rpm。