[發(fā)明專利]戊乙奎醚在治療或預(yù)防視力損傷性眼部疾病中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111023964.4
• 申請(qǐng)日: 2021-09-01
• 公開（公告）號(hào): CN114306331B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃嶺;張曉花;朱墨;向文殿;劉超;康靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遠(yuǎn)大生命科學(xué)（武漢）有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/439
• 分類號(hào): A61K31/439;A61P27/10;A61P27/02
• 代理公司: 北京清亦華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 劉雅婷

本發(fā)明提供了一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防視力損傷性眼部疾病，所述藥物藥效好，毒副作用小，原料易得，具有較好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及戊乙奎醚在治療或預(yù)防視力損傷性眼部疾病中的用途。

背景技術(shù)

根據(jù)流行病學(xué)報(bào)道，我國弱視的發(fā)病率為1.6-3.6％，部分地區(qū)高達(dá)11.8％，中國5歲以上人口的近視患病率將增長到51％左右，患病人口將達(dá)7億。

在近視發(fā)病機(jī)制的假設(shè)中，曾提出近視發(fā)展與睫狀肌調(diào)節(jié)相關(guān)。Sato的調(diào)節(jié)緊張學(xué)說認(rèn)為長期使用調(diào)節(jié)可造成睫狀肌調(diào)節(jié)緊張，故推測(cè)采用阿托品放松和解除調(diào)節(jié)張力可達(dá)到青少年近視控制的作用。阿托品可阻斷哺乳動(dòng)物睫狀肌M受體，從而緩解睫狀肌的調(diào)節(jié)張力，而小雞的睫狀肌是橫紋肌，受煙堿(nicotine，N)樣受體調(diào)節(jié)支配，故阿托品不能使小雞睫狀肌麻痹。但McBrien等向小雞形覺剝奪性近視(formdeprivation?myopia，F(xiàn)DM)模型眼玻璃體腔注射質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.01％阿托品后8d可誘導(dǎo)形成-2.8D近視，眼軸延長0.21mm，而假注射組和生理鹽水注射組小雞分別誘導(dǎo)形成-18.5D近視和-20.9D近視，眼軸分別延長1.04mm和1.00mm，即阿托品仍然可以顯著抑制小雞近視的形成和進(jìn)展，提示阿托品通過非調(diào)節(jié)性機(jī)制抑制近視，或睫狀肌調(diào)節(jié)麻痹不是阿托品近視控制的唯一靶點(diǎn)。阿托品被證實(shí)可以阻止部分動(dòng)物模型和人類的近視發(fā)展，但阿托品抗近視作用的機(jī)制尚不完全明確。

目前，各種藥物與近視的治療關(guān)系尚未確立，由于阿托品為非選擇性抑制劑，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿托品治療近視與多種通路有關(guān)；托品酰胺也是另外一種非選擇性的M受體阻斷劑，通過和阿托品的比對(duì)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其不能有效阻止或延緩近視發(fā)展。

Stone等于1991年報(bào)道用M1受體阻斷劑哌侖西平每天瞼結(jié)膜下注射的方法可以抑制FDM的發(fā)生，而M2受體阻斷劑methoctramine和M3受體阻斷劑4-DAMP無效，提示可能與M1受體相關(guān)，但對(duì)于哌侖西平的研究發(fā)現(xiàn)，不同研究組治療近視的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不一致；而Flitcroft應(yīng)用另一種M1受體阻斷劑Trihexyphenidyl局部滴眼或口服，雖然能夠達(dá)到較高的視網(wǎng)膜濃度，但結(jié)果顯示其不能有效阻止實(shí)驗(yàn)性近視的發(fā)展。

Luft等研究了阿托品(非選擇)、哌侖西平(M1)、Oxyphenonium(M2)等十余種具有M膽堿受體阻斷作用的藥物，發(fā)現(xiàn)僅有Oxypheneonium、阿托品、哌侖西平和Himbacine有一定的阻止FDM且無視網(wǎng)膜損害的作用，其他藥物或者不能阻止FDM或者有不同程度的視網(wǎng)膜損害。M受體介導(dǎo)多種功能，甚至同一組織中M受體的不同亞型具有不同的藥理學(xué)性質(zhì)。在呼吸道，M2受體的功能與M1和M3受體的功能截然相反。因此，對(duì)不同亞型的M受體的選擇性是決定抗膽堿藥物應(yīng)用前景的關(guān)鍵。因此，從研究文獻(xiàn)的報(bào)道看，M受體與近視的對(duì)應(yīng)關(guān)系尚未建立。

綜上所述，新的治療或者預(yù)防近視、弱視等視力損傷的藥物亟待開發(fā)。

迄今為止，尚未見到有關(guān)戊乙奎醚及其衍生物在防治近視和弱視效果的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

近視和弱視的治療中，目前國外在研的硫酸阿托品滴眼液具有一定危險(xiǎn)性，阿托品易產(chǎn)生全身系統(tǒng)副作用，如面潮口干、心率上升、尿潴留等，甚至引起中毒和過敏性休克，靜脈每次極量2mg，超過上述用量，會(huì)引起中毒，用藥過量表現(xiàn)為動(dòng)作笨拙不穩(wěn)、神志不清、抽搐、呼吸困難心跳異常加快等。因此，硫酸阿托品滴眼液在近視和弱勢(shì)使用中的安全性問題一直是限制其大規(guī)模推廣的因素。目前市場(chǎng)上尋找更為安全有效的眼疾治療藥物迫在眉睫。

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。

為此，在本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提出了式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防視力損傷性眼部疾病，