[發(fā)明專利]益母草堿在治療多囊卵巢綜合征的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111023784.6
• 申請日: 2021-09-01
• 公開（公告）號: CN113967206B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 侯云鵬;黃曉晗;傅祥偉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/235
• 分類號: A61K31/235;A61K36/533;A61P15/08;A61P1/00
• 代理公司: 北京專贏專利代理有限公司 11797
• 代理人: 李斌

本發(fā)明涉及益母草堿在制備治療多囊卵巢綜合征的藥物中的應(yīng)用，所述益母草堿使用劑量為100?300mg/kg體重·天，優(yōu)選200mg/kg體重·天。本發(fā)明提出使用益母草堿治療PCOS，并探究其治病機制，證明持續(xù)口服至少21天益母草堿，服用劑量為200mg/kg體重·天可以有效緩解PCOS的相關(guān)癥狀，例如胰島素抵抗消失、發(fā)情周期趨于正常，排卵數(shù)增加，雄性激素恢復(fù)正常等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及益母草堿在治療多囊卵巢綜合征的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見的內(nèi)分泌疾病，影響6％-10％的育齡婦女。PCOS的主要特征是雄激素過多、排卵功能障礙和卵巢呈現(xiàn)多囊樣。此外，PCOS常伴有代謝紊亂，如胰島素抵抗(IR)、葡萄糖耐受和肥胖。多囊卵巢綜合征的研究雖然已經(jīng)進行了很長時間，但因其病因和病理生理機制尚不清楚，如今國內(nèi)外均沒有一項專為PCOS的治療藥物。目前存在的幾種治療手段也有一定的副作用。①針對青春期、育齡期無生育要求、因排卵障礙引起月經(jīng)紊亂的患者周期性的使用孕激素，可能會造成內(nèi)分泌失調(diào)，引起患者肥胖或者出現(xiàn)骨質(zhì)脫鈣的情況；口服避孕藥(OCP)對于PCOS患者，只能是造成人工周期的“月經(jīng)”，保護因長期不排卵而單一雌激素刺激的子宮內(nèi)膜，降低PCOS因高雄造成的痤瘡和多毛，本身并不能“治療”PCOS，停藥后月經(jīng)不調(diào)和閉經(jīng)仍然會發(fā)生的，而且短效復(fù)方口服避孕藥會導(dǎo)致胃黏膜受到刺激，引起食欲不振，惡心嘔吐的癥狀。②抗高雄激素的治療時，對于OCP治療效果不佳時使用螺內(nèi)酯，至少6個月見效。治療周期較長，而且在大劑量使用時，會發(fā)生乳房脹痛、月經(jīng)紊亂、頭痛或者多尿，也可能會引起低血壓及高血鉀。；③重度肥胖、糖脂代謝紊亂的患者，診療指南建議使用二甲雙胍或胰島素增敏劑治療，長期使用二甲雙胍最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，可以出現(xiàn)腹脹，惡心，嘔吐，食欲減退，腹痛腹瀉及體重減輕等。少見的不良反應(yīng)有皮疹、低血糖、頭暈等，極少數(shù)可以出現(xiàn)乳酸酸中毒。胰島素增敏劑如曲格列酮，常見副作用有胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、上腹部疼痛等。可有浮腫、呼吸道感染、可逆性黃疸(肝活檢顯示為特應(yīng)性的藥物反應(yīng))2000年3月美國FDA通知撤銷該品種。中醫(yī)認為PCOS與肝、腎、脾三臟功能失調(diào)密切相關(guān)，兼雜氣郁、痰濕、內(nèi)熱等多種病理因素，治療上主要是調(diào)補肝脾腎的基礎(chǔ)上根據(jù)辯證分別施以理氣、化痰、利濕、化瘀、清熱等多種手段，如能結(jié)合月經(jīng)周期進行分期用藥將更加有助于恢復(fù)PCOS患者的排卵乃至成功受孕。越來越多的人提出中藥治療PCOS的診療方案，效果顯著，但沒有證據(jù)表明中藥是通過何種機制治療PCOS，因為中藥成分復(fù)雜，含有各類生化成分，難以研究。

現(xiàn)有技術(shù)中，用于治療PCOS的中藥里通常都含有益母草，益母草的化學(xué)成分：益母草堿、水蘇堿、益母草定、益母草寧等多種生物堿、苯甲酸、多量氯化鉀、月桂酸、亞麻酸、油酸、甾醇、維生素A、蕓香甙等黃酮類，又含精氨酸、4-胍基-1-丁醇、4-胍基-丁酸、水蘇糖等。早年即證明益母草制劑對兔、豚鼠、犬的離體子宮有直接興奮作用，與腦垂體后葉素相似，但作用較弱。而后的藥理研究證實此說。益母草的水浸膏或乙醇浸膏不但在離體子宮，而且在在位子宮(靜脈注射)、子宮瘺(灌胃)的試驗中，均證實有興奮作用，子宮的振幅、收縮率、緊張度，無論已孕與未孕者均見增加，持續(xù)時間頗久，益母草酊劑效力似不及煎劑。煎煮8小時或室溫保存2周，效力尚無顯著減弱。其有效成分在葉部，而莖部無收縮子宮作用，根部效力亦差，采集宜在5月間葉子茂盛之時進行。益母草中也有某種成分(溶于乙醚)對子宮呈抑制作用，所提得的益母草堿能興奮離體子宮，卻不能興奮在位子宮。也有報告粗制的益母草堿對離體子宮及子宮瘺試驗中作用都不明顯。用Stas-Otto法提得的益母草堿，對離體子宮有收縮作用。據(jù)報道用益母草堿2.5～5毫克/公斤予麻醉貓靜脈注射，對子宮有興奮作用，能增加子宮張力，并能降壓；對貓、豚鼠離體子宮有明顯的興奮作用。從種子中提得的益母草堿則無顯著作用。四川提得的益母草總堿對豚鼠離體子宮有收縮作用，其作用類型與麥角新堿相似，益母草總生物堿3毫克與馬來酸麥角新堿0.04毫克的效價相當(dāng)。總之，益母草水溶性成分無論對離體、在位及整體不麻醉動物的子宮皆有興奮作用，但其真正有效生物堿尚待確定。

發(fā)明內(nèi)容