[發(fā)明專利]一種含硒咪唑類化合物及其在制備抗菌藥物中的應用

在審

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• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN113620882A
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發(fā)明（設計）人: 王宇光;陳圓;李靜;沈泓舸
• 申請（專利權）人: 浙江工業(yè)大學
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟

本發(fā)明提供了式(II)所示的含硒咪唑類化合物，本發(fā)明在咪唑類化合物中引入有機硒基團，制備了一類新的含硒咪唑化合物，經(jīng)測試對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、芽孢桿菌和酵母菌具有良好的抗菌效果，是一種新型的含硒抗菌劑。

技術領域

本發(fā)明涉及一種含硒的咪唑類化合物及其在制備抗菌藥物中的應用。

背景技術

硒是氧族元素中的一種人體必需微量元素，因其在適合的條件下可以以硒負離子、硒正離子和硒自由基三種形態(tài)來參與反應，形成硒-鹵鍵、硒-碳鍵、硒-氧鍵等，也可以催化(介導)氮-碳鍵、氧-碳鍵等的構建，在現(xiàn)代有機合成中具有重要的作用。它是各種具有免疫調(diào)節(jié)功能營養(yǎng)素中唯一可以直接抗病毒的元素，含有硒鍵的有機化合物已顯示出了在抗炎癥、抗?jié)儭⒖寡趸院涂拱┑确矫孀饔谩＿溥蛴米麽t(yī)藥原料，用于支氣管哮喘治療藥、抗真菌藥、抗霉劑、人造血漿、滴蟲治療藥、低血糖治療藥、防斑疹劑等的制造。咪唑類和咪唑衍生物的大量開發(fā)合成已經(jīng)證明了其對各種菌有不同的效應。(a)Mokale等人以咪唑基取代的氯苯乙酮合成制備了一系列具有抗菌活性的咪唑衍生物，對白色念珠菌、黃曲霉和煙曲霉均具有良好的抗真菌活性。(b)Xu等人通過硒分子取代硫原子制備了新的硒代苯并二氫吡喃-4-酮和2,3-二氫-4H-1-苯并硒啉-4-酮衍生物。結果表明硒原子的引入可以使抗白色念珠菌等真菌活性明顯增強，這些結果對于尋找更好的含硒抗菌劑具有重要的指導意義。

咪唑是一種重要的精細化工原料，主要用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成以及環(huán)氧樹脂的固化劑。在醫(yī)藥中用于咪唑類抗真菌藥物，是雙氯苯咪唑，益康唑，酮康唑，克霉唑等藥物的主要原料之一，還廣泛地用于水果的防腐劑。硒也是一種具有潛在生物活性的元素，本發(fā)明在咪唑類化合物中引入有機硒基團，制備了一類新型的含硒咪唑化合物，經(jīng)測試對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、芽孢桿菌和酵母菌具有良好的抗菌效果，是一種新型的含硒抗菌劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明開發(fā)了一種新型含硒的咪唑類化合物的合成方法，該方法具有簡便、產(chǎn)率高、相對綠色等優(yōu)點。本發(fā)明在咪唑類化合物中引入有機硒基團，制備了一類新型的含硒咪唑化合物，經(jīng)測試對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、芽孢桿菌和酵母菌具有良好的抗菌效果，是一種新型的含硒抗菌劑。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

本發(fā)明提供了式(II)所示的含硒咪唑類化合物，

其中，R₁為C_1～8烷基、苯基、芐基或被C_1～4烷基、C_1～4烷氧基或氨基取代的苯基。

優(yōu)選地，R₁為C_1～4烷基、苯基、芐基或被甲基、甲氧基或氨基取代的苯基。

本發(fā)明還提供一種上述式(II)所示的含硒咪唑類化合物在制備抗菌藥物中的應用。

進一步優(yōu)選地，所述式(II)所示的含硒咪唑類化合物為下列之一：

進一步，所述菌為細菌或真菌，優(yōu)選為酵母菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌或芽孢桿菌；尤其是對真菌如酵母菌的抑制效果特別好。

所述菌為細菌時，本發(fā)明尤其推薦所述式(II)所示的含硒咪唑類化合物為化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3或Ⅱ-6。所述菌為真菌時，尤其推薦化合物Ⅱ-5、Ⅱ-7、Ⅱ-9或Ⅱ-10。

具體地，上述化合物按如下方法制備：

(1)將咪唑溶在DMF中，待完全溶解后，再將化合物a緩慢加入，隨后往反應液中加入水和甲苯的混合液，并在冰浴下攪拌反應。反應結束后，對反應液進行抽濾，用甲苯對濾餅進行重結晶，得到白色目標化合物b；