[發明專利]一種三環二萜類似物及其合成和應用

在審

• 申請號: 202111007490.4
• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN115724760A
• 公開（公告）日: 2023-03-03
• 發明（設計）人: 仇文衛;宋保亮;何麗明;劉源彬
• 申請（專利權）人: 珂闌（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C235/78
• 分類號: C07C235/78
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 夏思秋

1.一種三環二萜類似物，其特征在于，其結構如式(Ⅰ)所示：

其中，

R₁選自羰基、羥基；

R₂選自烷烴胺、雜環胺、芳香胺或羥基；

n選自自然數。

2.如權利要求1所述的三環二萜類似物，其特征在于，R₁選自羰基、β-羥基；

R₂選自羥基–OH、烷烴胺、雜環胺、芳香胺；其中，所述烷烴胺選自所述雜環胺選自所述芳香胺選自

n選自自然數2～5。

3.如權利要求1所述的三環二萜類似物，其特征在于，所述三環二萜類似物選自如式(2)～式(32)所示的三環二萜類似物：

4.一種三環二萜類似物的制備方法，其特征在于，以睪酮為原料，通過甲基化、乙二醇保護、還原、氧化、Bayer-Villger氧化、還原、脫保護、乙酰化、消除、水解、氧化得到Q12，然后所述Q12經還原反應得到式(3)所示的母核化合物；或，以所述Q10為原料，經磺?；?、取代、水解、還原反應得到Q16所示的母核化合物；或，以所述Q11為原料，經Wittig、還原、水解反應得到Q20所示的母核化合物；或，以所述Q10為原料，經乙二醇保護、氧化、Wittig、還原、脫保護、還原反應得到Q26所示的母核化合物，所述制備方法的反應路線如下：

5.一種三環二萜類似物的制備方法，其特征在于，以如權利要求4所述的方法中的所述母核化合物Q12所示的三環二萜類似物為原料，在HATU、DIPEA催化下，通過酰胺化反應得到式(2)所示的三環二萜類似物，所述制備方法的反應路線如下：

6.一種三環二萜類似物的制備方法，其特征在于，以如權利要求4所述的方法中的所述式(3)所示三環二萜類似物為原料，在HATU、DIPEA催化下，通過酰胺化反應分別得到式(4)～式(25)所示的三環二萜類似物，所述制備方法的反應路線如下：

7.一種三環二萜類似物的制備方法，其特征在于，以如權利要求4所述的方法中的所述母核化合物Q16所示的三環二萜類似物為原料，在HATU、DIPEA催化下，通過酰胺化反應得到式(26)所示的三環二萜類似物，所述制備方法的反應路線如下：

8.一種三環二萜類似物的制備方法，其特征在于，以如權利要求4所述的方法中的所述母核化合物Q20所示的三環二萜類似物為原料，在HATU、DIPEA催化下，通過酰胺化反應分別得到如式(27)～式(29)所示的三環二萜類似物，所述制備方法的反應路線如下：

9.一種三環二萜類似物的制備方法，其特征在于，以如權利要求4所述的方法中的所述母核化合物Q26所示的三環二萜類似物為原料，在HATU、DIPEA催化下，通過酰胺化反應分別得到式(30)～式(32)所示的三環二萜類似物，所述制備方法的反應路線如下：

10.一種藥物組合物，其特征在于，其包含如權利要求1-3之任一項所述的三環二萜類似物，及藥學上可接受的載體。

11.如權利要求1-3之任一項所述的三環二萜類似物或如權利要求10所述的藥物組合物在制備SMO抑制劑中的應用。

12.如權利要求11所述的應用，其特征在于，所述三環二萜類似物或藥物組合物用于抑制野生型SMO蛋白和耐藥性SMO蛋白的活性，抑制Hedgehog信號通路活性。

13.如權利要求1-3任一項所述的三環二萜類似物或如權利要求10所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。