[發(fā)明專利]一種醋酸巴多昔芬的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110996111.2
• 申請(qǐng)日: 2021-08-27
• 公開（公告）號(hào): CN113816892A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛杰;張志偉;陳宏偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽鼎旺醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/12
• 分類號(hào): C07D209/12;C07C51/41;C07C51/42;C07C51/43;C07C53/10
• 代理公司: 合肥正則元起專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34160
• 代理人: 孫鈞榮

1.一種醋酸巴多昔芬的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一、BAZ-A-1的合成：

S11：在20L反應(yīng)釜中，投入1800g對(duì)羥基苯丙酮、5040gDMF，攪拌至溶解完全；

S12：投入1822g碳酸鉀、1669g氯化芐、72g碘化鈉，升溫至60-65℃的條件下開始反應(yīng)；

S13：反應(yīng)完成，投入242g三乙胺，在60-65℃的條件下保溫?cái)嚢?h；

S14：溫度控制在60-65℃，滴加12.2L溫水；

S15：滴加完畢，降溫至15-20℃，析晶1h以上；

S16：離心處理，濾餅先后分別用3.6L溫水和1422g甲醇洗滌，得白色濕品；

S17：將白色濕品在干燥溫度為57-63℃，真空度為-0.08MPa的條件下減壓干燥至含水率為0.5％以下，得白色干品，即為BAZ-A-1；

步驟二、BAZ-A-2的合成：

S21：在20L反應(yīng)釜中，投入1432.4gBAZ-A-1、7.9kg冰醋酸，調(diào)整溫度為15-20℃，滴加液溴，控制滴加時(shí)間為3-4h；

S22：滴加完畢后，在溫度為15-20℃的條件下，繼續(xù)保溫反應(yīng)，反應(yīng)完成，直接將反應(yīng)液倒入7.2L冰水中，之后投入7.2L二氯甲烷，攪拌20min，靜置20min，分液，得淺黃色水層A與亮黃色有機(jī)層B；

S23：溫度控制在10-20℃，投入亮黃色有機(jī)層B、7.2L水，攪拌20min，靜置20min至以上，分液，得淺黃色水層C、橙色有機(jī)層D；

S24：溫度控制在10-20℃，投入橙色有機(jī)層D、碳酸氫鈉溶液，攪拌20min，靜置20min，分液，得淺黃色水層E、橙色有機(jī)層F；

S25：溫度控制在10-20℃，投入橙色有機(jī)層F、亞硫酸氫鈉溶液，攪拌20min，靜置20min，分液，得無色水層G、橙色有機(jī)層H；

S26：溫度控制在10-20℃，投入橙色有機(jī)層H、7.2L水，攪拌20min，靜置20min，分液，得無色水層I、橙色有機(jī)層J；

S27：在溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下減壓濃縮，直至無餾分蒸出時(shí)，投入1146mL乙酸乙酯，繼續(xù)濃縮，直至無餾分蒸出為止，之后投入573mL乙酸乙酯，升溫至溶解完全，然后降溫至0-5℃，析晶2h以上，離心，用215mL乙酸乙酯洗滌，得淺黃色結(jié)晶濕品；

S28：將淺黃色結(jié)晶濕品在干燥溫度為37-43℃，真空度為-0.08MPa的條件下真空干燥至含水率為0.5％以下，得到淺黃色結(jié)晶，即為BAZ-A-2；

步驟三、BAZ-A的合成：

S31：在20L反應(yīng)釜中，投入19L正丁醇、2000g BAZ-A-2、1772g4-芐氧基苯胺鹽酸鹽、1395g三乙胺，升溫至115-125℃回流反應(yīng)；

S32：反應(yīng)結(jié)束，降溫至70-80℃，投入156.3mL濃度為1.179g/mL的濃鹽酸，升溫至115-125℃回流反應(yīng)；

S33：反應(yīng)結(jié)束，降溫至20-25℃，析晶2h以上；

S34：離心處理，用2L乙醇洗滌，得棕色粗濕品；

S35：投入棕色粗濕品、8L乙醇，升溫至回流，攪拌2h；

S36：降溫至30-35℃，析晶1h以上，離心，用2L乙醇洗滌，得淺棕色濕品；

S37：將淺棕色濕品在干燥溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下真空干燥至含水率為0.2％以下，得淺棕色粉末，即為BAZ-A；

步驟四、BAZ-B-1的合成：

S41：在20L釜中，在通入氮?dú)獾臈l件下，投入16.5L二氯甲烷、1018.6g六亞甲基亞胺、1200.0g三乙胺，降溫至0-5℃；

S42：溫度控制在0-5℃，滴加1100.0g氯乙酰氯，控制滴加時(shí)間為4-5h；

S43：滴加完畢，在溫度為0-5℃的條件下保溫反應(yīng)；

S44：反應(yīng)結(jié)束，在溫度為0-5℃的條件下，投入1100mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌20min，靜置30min，分液，得橙黃色有機(jī)層a和水層，水層棄去；

S45：在溫度為0-5℃的條件下，投入橙黃色有機(jī)層a、3300mL飽和氯化鈉溶液，攪拌20min，靜置30min，分液，得橙黃色有機(jī)層b和水層，水層棄去；

S46：投入橙黃色有機(jī)層b、550g無水硫酸鎂，攪拌30min，抽濾，得酒紅色溶液；

S46：將酒紅色溶液在溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下濃縮至含水率為0.5％以下，得棕色粘稠狀液體，即為BAZ-B-1；

步驟五、BAZ-B-2的合成：

S51：在20L釜中，投入1375g BAZ-B-1、777.4g對(duì)羥基苯甲醇、4664mL丙酮、3029g碳酸鉀，升溫至回流反應(yīng)；

S52：回流反應(yīng)結(jié)束，降溫至30-35℃，加入1555mL二氯甲烷，攪拌；

S53：離心，濾餅用6219.2mL二氯甲烷，洗滌三次以上，合并濾液，得棕紅色溶液；

S54：將棕紅色溶液在溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下減壓濃縮，直至無餾分蒸出為止；

S55：投入4664mL乙酸乙酯、777.4mL正己烷，升溫至溶解完全；

S56：降溫至0-5℃，析晶30min以上，離心，得棕黃色粉末濕品；

S57：將棕黃色粉末濕品在干燥溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下真空干燥至含水率為0.3％以下，得棕黃色粉末，即為BAZ-B-2；

步驟六、BAZ-B-3的合成：

S61：在20L釜中，在通入氮?dú)獾臈l件下，投入1kg BAZ-B-2、5.0L四氫呋喃，降溫至0-5℃，在通入氮?dú)獾臈l件下，滴加7.6L硼烷四氫呋喃溶液，控制滴加時(shí)間為2-3h；

S62：滴加完畢，升溫至50℃，開始反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束，繼續(xù)通入氮?dú)猓禍刂?5-30℃并保溫，滴加5.0L水，控制滴加時(shí)間為0.5-1.0h；

S63：滴加完畢，停止通入氮?dú)猓渭?75mL濃鹽酸，控制滴加時(shí)間為30min，滴加完畢，升溫至60-65℃，開始反應(yīng)；

S64：反應(yīng)結(jié)束，降溫至20-30℃，投入4.5L甲苯，溫度控制在20-30℃，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％的氫氧化鈉溶液調(diào)整水層pH值為8.5-9.0，靜置30min，分液，得水層、有機(jī)層c，水層棄去；

S65：在溫度為20-30℃的條件下，投入有機(jī)層c、3.0L飽和氯化鈉溶液，攪拌20min，靜置30min，分液，得水層、有機(jī)層d，水層棄去；

S66：在溫度為20-30℃的條件下，投入有機(jī)層d、500g無水硫酸鎂，攪拌30min，將有機(jī)層d干燥至含水量為1％以下；

S67：抽濾，得黃色濾液；

S68：將黃色濾液降溫至-5-5℃，通入干燥氯化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，在溫度為-5-5℃的條件下，析晶1h，離心，用2.0L溫度為0-5℃的甲苯洗滌，得淺黃色固體；

S69：將淺黃色固體在干燥溫度為70℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下真空干燥至含水率為0.5％以下，得淺黃色粉末，即為BAZ-B-3；

步驟七、BAZ-B的合成：

S71：在20L釜中，投入2000g BAZ-B-3、20L四氫呋喃，降溫至0-5℃；

S72：溫度控制在0-5℃，滴加3746g氯化亞砜，控制滴加時(shí)間為2-3h；

S73：滴加完畢，升溫至50℃，以懸浮BAZ-B-3溶解完全為止，在溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下濃縮，得棕色油狀液體，開始有沉淀析出，加入2L四氫呋喃，繼續(xù)濃縮至有大量沉淀析出為止；

S74：投入8L四氫呋喃、2L正己烷，溫度控制在20-30℃，攪拌2-3h，降溫至0-5℃，析晶0.5h以上，離心，用2L冷四氫呋喃洗滌；

S75：在干燥溫度為50-55℃，真空度為-0.08MPa的條件下真空干燥至含水率為0.2％以下，得淺黃色粉末，即為BAZ-B；

步驟八、BAZ-C的合成：

S81：在20L釜中，在通入氮?dú)獾臈l件下，投入155g氫化鈉、1342mLDMF，降溫至-5-5℃；

S82：在溫度為30-40℃的條件下，將608gBAZ-A加入至1824mLDMF中，攪拌至溶解完全，得到BAZ-A的DMF溶液，溫度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-A的DMF溶液，控制滴加時(shí)間為2-3h，滴加完畢后，保溫在-5-5℃活化30min；

S83：在溫度為30-40℃的條件下，將618gBAZ-B加入至5600mLDMF中，攪拌至溶解完全，得到BAZ-B的DMF溶液，溫度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-B的DMF溶液，控制滴加時(shí)間為2-3h；

S84：滴加完畢后，溫度控制在-5-5℃保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，溫度控制在20℃以下，滴加6080mL純化水，滴加完畢，停止通入氮?dú)猓度?080mL乙酸乙酯，攪拌至溶解完全，靜置30min，出現(xiàn)乳化層，抽濾，得濾餅，濾餅用乙酸乙酯溶解，得到濾餅乙酸乙酯溶液，將濾液靜置30min，分液，得淺黃色水層e，橙色有機(jī)層f；

溫度控制在20-30℃，投入水層淺黃色水層e、1824mL乙酸乙酯，攪拌20min，靜置30min，分液，得淺黃色水層g，淺黃色有機(jī)層h；

溫度控制在20-30℃，淺黃色水層g、1824mL乙酸乙酯，攪拌20min，靜置30min，分液，得淺黃色水層i，淺黃色有機(jī)層j；

溫度控制在20-30℃，投入橙色有機(jī)層f、淺黃色有機(jī)層h、淺黃色有機(jī)層j、濾餅乙酸乙酯溶液、2432mL飽和氯化鈉溶液，攪拌20min，靜置30min，分液，得有機(jī)層k，水層棄去，

溫度控制在20-30℃，投入有機(jī)層k、2432mL飽和氯化鈉溶液，攪拌20min，靜置30min，分液，得有機(jī)層l，水層棄去；

溫度控制在20-30℃，投入有機(jī)層l、2432mL飽和氯化鈉溶液，攪拌20min，靜置30min，分液，得有機(jī)層m，水層棄去；

S85：將有機(jī)層m在溫度為60℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下減壓濃縮，得到棕黃色黏稠物；

S86：溫度控制在20-25℃，向棕黃色黏稠物中投入1400mL乙酸乙酯，攪拌，緩慢滴加4200mL乙醇，滴加完畢，攪拌至析出淺黃色沉淀，繼續(xù)攪拌1h，離心，用700mL乙醇洗滌，得淺黃色粗品；

S87：投入淺黃色粗品、1400mL乙酸乙酯、2800mL乙醇，升溫至固體溶解完全，降溫至20-25℃，析晶1h，離心，用700mL乙醇洗滌，得淺黃色精品；

S88：將淺黃色精品在干燥溫度為40℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下干燥至含水率為0.5％以下，得淺黃色粉末，即為BAZ-C；

步驟九、BAZ的合成：

S91：在2000mL高壓釜中，投入200gBAZ-C、1200mL乙酸乙酯、80g的5％Pd/C，先氮?dú)馀艢?次，后氫氣排氣3次，升溫至50℃，升壓至0.6-0.8MPa，開始反應(yīng)；

S92：反應(yīng)完成，降溫至25℃，下料，用200mL25℃的乙酸乙酯沖洗，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至3000mL四口燒瓶中；

S93：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，補(bǔ)加600mL乙酸乙酯，加入1.3g抗壞血酸，升溫至40-45℃，攪拌30min；

之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，溫度為40-45℃的條件下用0.45μm濾膜抽濾，得濾液A和濾餅A；

將濾餅A、1200mL乙酸乙酯，升溫至40-45℃，攪拌20min，用0.45μm濾膜抽濾，得濾液B和濾餅B；

將濾餅B、1200mL乙酸乙酯，升溫至40-45℃，攪拌20min，用0.45μm濾膜抽濾，用600mL乙酸乙酯洗滌，得濾液C和濾餅C；

S94：將濾液A、濾液B、濾液C合并，升溫至50℃，滴加28g醋酸，有淺黃色晶體析出，滴加完畢，溫度控制在50℃，繼續(xù)攪拌1h，降溫至25℃，析晶0.5h以上，抽濾，用100mL乙酸乙酯洗滌，得淺黃色結(jié)晶；

S95：將淺黃色結(jié)晶在干燥溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下干燥至含水率為0.5％以下，得黃色結(jié)晶，即為BAZ；

步驟十、BAZ精制：

S101：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在3000mL四口燒瓶中、投入334g純化水、29g碳酸氫鈉，升溫至30℃，攪拌至溶解完全；

S102：投入1450mL乙酸乙酯、1.3g抗壞血酸、145gBAZ，溫度控制在30℃，攪拌1h至溶解完全；

S103：溶解完全后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，靜置30min，分液，得黃色有機(jī)層n，淺棕色水層o；

投入黃色有機(jī)層n、純化水，溫度控制在30℃，攪拌30min，靜置30min，分液，得黃色有機(jī)層p，無色水層q；

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，投入黃色有機(jī)層p，升溫至40-45℃，投入36.2g無水硫酸鎂，攪拌30min；

S104：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用0.45μm濾膜抽濾，得淺紫色濾液D和濾餅D；

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，投入濾餅D、1L乙酸乙酯，升溫至40-45℃，攪拌30min，用0.45μm濾膜抽濾，得淺紫色濾液E和濾餅E；

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，投入濾餅E、1L乙酸乙酯，升溫至40-45℃，攪拌30min，用0.45μm濾膜抽濾，得淺紫色濾液F和濾餅F；

S105：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將淺紫色濾液D、淺紫色濾液E、淺紫色濾液F合并后加入至5000mL四口燒瓶中，升溫至50℃，先加入3.4gHAc，加入Form A晶種，再繼續(xù)滴加22.0gHAc，滴加完畢，保溫，繼續(xù)攪拌1h，之后降溫至25℃，抽濾，用145mL乙酸乙酯洗滌，得淺黃色結(jié)晶濕品；

S106：將淺黃色結(jié)晶濕品在干燥溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa的條件下干燥至含水率為0.5％以下，得淺黃色結(jié)晶干品，即為該醋酸巴多昔芬。