[發明專利]他克莫司固體分散體的制備方法、速釋藥物組合物和應用

在審

• 申請號: 202110995183.5
• 申請日: 2021-08-27
• 公開（公告）號: CN113577032A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 蘇輝;樊永慶;向雪梅;劉光海;張媛媛
• 申請（專利權）人: 國藥集團川抗制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/436;A61K47/38;A61K47/10;A61P37/06
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 覃蛟

本發明公開了他克莫司固體分散體的制備方法、速釋藥物組合物和應用，他克莫司固體分散體的制備方法包括以下步驟：采用流化床一步成型工藝，以載體材料作為底物，使用他克莫司溶液進行噴霧制粒，制粒完成后，繼續在流化床內中進行干燥，得到干燥后的固體分散體。將制備的固分體顆粒過篩后與其他的輔料直接混合充填膠囊制得速釋膠囊，解決了丙酮溶劑與殘留的問題，且整個制備過程中溫度控制不超過50℃，能有效控制有關物質的增長，本發明方法得到的產品與原研市售品比較，具有相同的釋放行為，且產品釋放均一性較好，質量穩定，生產成本更低，有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，涉及他克莫司固體分散體的制備方法、速釋藥物組合物和應用。

背景技術

1984年，日本安斯泰來制藥有限公司，原為日本藤澤制藥有限公司，從鏈霉菌發酵物中提取出一種大環內酯類新型免疫抑制劑，命名為FK506，后正式命名為Tacrolimus(他克莫司)。他克莫司具有強大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用約為環孢素的10～100倍。1989年Starzl等首次將其應用于肝移植，取得良好效果。

1993年，日本安斯泰來制藥有限公司生產的他克莫司膠囊劑和注射劑上市，商品名為Prograf(普樂可復)，用于預防或治療病人肝臟、腎臟、心臟移植術后的移植物排斥反應。1994年，美國安斯泰來制藥有限公司上市了他克莫司膠囊和注射劑。同年10月，他克莫司在歐盟上市，包括Prograf膠囊劑和注射劑，用于治療器官移植術后應用其他免疫抑藥物無法控制的移植物排斥反應。2006年，美國安斯泰來制藥有限公司向FDA提出申請，將他克莫司作為嗎替麥考酚酯的輔助藥品，用于預防或治療腎移植術后的移植物排斥反應，申請獲得批準，同時FDA批準他克莫司膠囊作為心移植病人的預防藥。同年4月，歐盟也批準認可了該指導。2009年，FDA批準他克莫司作為嗎替麥考酚酯的輔助藥品。2011年，日本批準他克莫司作為預防小腸移植術后的移植物排斥反應藥物，同時，批準他克莫司作為治療骨髓移植手術后的移植物排斥反應藥物。

近年來，安斯泰來制藥有限公司進一步將他克莫司開發成為治療類風濕性關節炎、重癥肌無力、狼瘡腎炎、潰瘍性結腸炎，以及間質性肺炎伴隨多發性肌炎或皮肌炎的藥物。

目前，除了最初上市的膠囊劑和注射劑以外，國外市場還上市了其他多種劑型的他克莫司制劑，包括：安斯泰來制藥有限公司上市的Advagraf(緩釋口服膠囊)；LEO PHARMAAS公司上市的Protopic(軟膏劑)；ELOXIS公司上市的緩釋片劑；治療結膜炎的眼用劑型。此外，治療哮喘的吸入劑正在開發之中。

在國內，1999年Astellas Ireland Co.Ltd.(愛爾蘭安斯泰來制藥有限公司)生產的他克莫司膠囊，整箱裝桶進口中國，由安斯泰來制藥(中國)有限公司分裝，商品名為普樂可復，規格為0.5mg、1mg和5mg。

他克莫司按生物藥劑學分類屬于Ⅱ類，水溶性差，滲透性高，在腸道中難以完全溶出或者溶出慢導致藥物生物利用度降低，藥物溶出度是藥物吸收的限速步驟。固體分散體技術是將難溶性藥物高度分散在水溶性載體材料中，以提高藥物溶解度的一種制劑技術，難溶性藥物制成固體分散體后，藥物以分子、膠體、無定型或微晶狀態分散在載體中，比表面積增加，溶出速度加快。目前主要應用的方法有熔融法(將藥物與載體混勻，加熱至熔融，然后使熔融物在劇烈攪拌下迅速冷卻固化。本法簡易、成本低，適用于對熱穩定的藥物)、溶劑法(又稱共沉淀法或共蒸發法，將藥物與載體共同溶于有機溶劑中，蒸去溶劑后得到藥物固體分散物)、溶劑-熔融法(先將藥物用少量(5％-10％)有機溶劑溶解；再與熔融的載體混合均勻，蒸去溶劑并冷卻固化)。