[發明專利]細胞自噬通路激活劑作為EGFR TKI類藥物增敏劑的應用

在審

• 申請號: 202110990783.2
• 申請日: 2021-08-26
• 公開（公告）號: CN113599526A
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 黃來強;劉昱宏;蔣盛威;木蘭;代小勇;馮春燕;劉可為;武光燕;王麗君
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳國際研究生院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/08;A61K31/517;A61K31/436;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 李玉娜;范盈

本發明公開了一種細胞自噬通路激活劑作為EGFR TKI類藥物增敏劑的應用。將細胞自噬通路激活劑和EGFR TKI類藥物聯用可以實現對EGFR TKI類藥物耐藥的非小細胞肺癌細胞的清除，降低藥物劑量從而減少靶向藥物的毒副作用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種細胞自噬通路激活劑作為EGFR TKI類藥物增敏劑的應用。

背景技術

肺癌是發病于支氣管上皮粘膜或肺泡的惡性腫瘤，在中國乃至全球的癌癥死亡病例中高居榜首。近年來隨著吸煙人群的擴增，肺癌已成為男性中全球發病率和死亡率排名第一，女性中僅次于乳腺癌的排名第二的癌癥類型。通過對肺癌組織的形態學與組織學分析，我們將肺癌初步劃分為了小細胞肺癌(SCLC)與非小細胞肺癌(NSCLC)。其中NSCLC占據了75％-80％的肺癌病例，主要包括肺腺癌(AD)和肺鱗狀細胞癌(SCC)。在現階段的肺癌的臨床治療中，手術切除仍是首選的治療手段，其次是根據不同病理組織情況進行化學治療，放射治療。外科手術切除適用于癌細胞無遠處轉移的患者，放療與化療對于早期的小細胞肺癌有緩解效果，但根據發病位置以及病人身體狀況不同療效差異顯著，且對癌細胞的殺傷沒有特異性，會對病人身體造成諸如肝腎損傷等諸多副作用。近年來，隨著信息技術與生物技術的不斷進步，結合大數據統計下臨床治療的樣本與經驗，對癌細胞基因層面的基礎研究不斷完善，肺癌的個性化治療如靶向治療與免疫治療逐漸受到關注。

EGFR的高表達為細胞傳遞過分增殖的信號，促進癌細胞惡化，但也為NSCLC的治療提供了新的思路，將EGFR作為NSCLC的生物標志物便是NSCLC治療研究中的重要發現。基于EGFR的靶向藥物與免疫治療都是NSCLC個性化治療的研究熱點，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的開發便是其中之一。人體內分泌的表皮細胞生長因子(EGF)是EGFR的主要配體，刺激EGFR的激活與下游信號轉導。EGFR與EGF結合后的激活過程中，靜息狀態下的EGFR單體位于細胞膜表面，細胞膜外有EGF結合位點，膜內有酪氨酸激酶片段。當存在EGF與EGFR結合后，兩個EGFR相互靠近形成二聚體，使得EGFR的胞內酪氨酸激酶(TK)相互磷酸化。

EGFR TKI旨在通過EGFR TKI與EGFR TK特異性的結合以抑制酪氨酸激酶活性，阻滯EGFR自身磷酸化，進而干擾EGFR下游相關信號通路的正常轉導。2002年，名為吉非替尼(Gefitinib)的EGFR TKI第一個被FDA批準上市，之后的幾年內，厄洛替尼，拉帕替尼等第一代EGFR TKI陸續上市，分別針對不同類型的具有EGFR突變的NSCLC或其他類型癌癥。其中吉非替尼針對最常見的NSCLC中EGFR突變類型(外顯子19的缺失或外顯子21的Leu858Arg替換)，但吉非替尼可能引起肝損傷，腹瀉，皮膚反應等諸多副作用，并且在治療中存在原發性和獲得性耐藥現象。第二代EGFR TKI主要為了解決耐藥問題，但卻收效甚微。如達克替尼，同樣是針對EGFR的外顯子19的缺失或外顯子21的Leu858Arg替換的EGFR TKI，但由于其不可逆的抑制未突變的野生型EGFR，在27％的NSCLC臨床實驗中發現具有更加嚴重的毒性作用，在其他癌型中的臨床試驗仍在進行中。第三代的EGFR TKI在近五年中陸續進入臨床試驗階段，部分藥物藥效正在評估過程中，而部分也以失敗告終。