[發(fā)明專(zhuān)利]一種左西孟坦的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110989365.1
• 申請(qǐng)日: 2021-08-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113768902A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魯光英
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 湖南復(fù)瑞生物醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/51
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/51;A61K31/50;A61K47/02;A61K47/24;A61P9/04
• 代理公司: 北京久維律師事務(wù)所 11582
• 代理人: 邢江峰

本發(fā)明提供一種左西孟坦的制備方法，將富勒醇溶解于乙醇水溶液中，加入左西孟坦；將二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇類(lèi)化合物溶于溶劑中，快速攪拌得到混合液；混合液中加入乳化劑，使用超聲波破乳，減壓濃縮得到左西孟坦納米粒子。本方法該納米粒內(nèi)核由富勒醇構(gòu)成，左西孟坦裝載于富勒醇表面，內(nèi)核外部覆蓋有DSPE?PEG類(lèi)化合物構(gòu)成的類(lèi)脂層，該納米粒將左西孟坦包裹在類(lèi)脂層外殼中，避免了左西孟坦與外界環(huán)境的接觸，增強(qiáng)了左西孟坦的穩(wěn)定性，在釋放過(guò)程中，釋放速度較穩(wěn)定，不存在突釋現(xiàn)象，并可使其快速的分布于心肌組織中，減少周?chē)M織的分布，可顯著減小副作用的而產(chǎn)生。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，尤其涉及一種左西孟坦的制備方法。

背景技術(shù)

左西孟坦為荷蘭歐里恩公司開(kāi)發(fā)的抗心衰藥物，于2000年首次在瑞典上市，后陸續(xù)在挪威、芬蘭、澳大利亞、西班牙等多個(gè)歐洲國(guó)家上市。2010年該藥品獲得在中國(guó)的上市許可，被批準(zhǔn)用于需要增加心肌收縮力的急性失代償心力衰竭的治療。

由于左西孟坦常用于搶救，需要制備為注射液以供使用，但是左西孟坦難溶于水，且易降解，現(xiàn)有技術(shù)中多采用制劑手段加以克服。中國(guó)專(zhuān)利文件CN1373665中，通過(guò)以無(wú)水乙醇作為溶劑，并加入聚乙烯吡咯烷酮，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至酸性的方案；已上市的左西孟坦注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110104成都圣諾生物制藥有限公司)則采用以無(wú)水乙醇作為溶劑，加入聚乙二醇400，并用枸櫞酸將pH值調(diào)節(jié)值酸性的方案。上述兩方案制備的左西孟坦注射液，雖然基本解決了注射液穩(wěn)定性的問(wèn)題，但是制備過(guò)程中加入的聚維酮、聚乙二醇存在一定的溶血性，給治療帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于乙醇過(guò)敏的患者，該藥物也存在致命風(fēng)險(xiǎn)，極大的限制了其使用。而且注射液需要在2—8℃保存，而且儲(chǔ)存過(guò)程中也及不穩(wěn)定，有可能從溶液中析出產(chǎn)生沉淀，而該藥品在與5％葡萄糖注射液混合后的使用的過(guò)程中，也存在產(chǎn)生微粒雜質(zhì)或者變色的情況。

另外，該藥品使用過(guò)程中，需要根據(jù)病人的年齡、體重和病情等因素，調(diào)整初始輸液速度、維持劑量并實(shí)時(shí)控制，使用較為不便。而且還存在較多的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)的副作用。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷和問(wèn)題，本發(fā)明提供一種左西孟坦的制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種左西孟坦的制備方法，包括如下步驟：

步驟A、將富勒醇溶解于乙醇水溶液中，加入左西孟坦，在遮光環(huán)境下，攪拌12—24h；

步驟B、將二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇類(lèi)化合物溶于溶劑中，再加入步驟A溶液后，快速攪拌得到混合液；

步驟C、混合液中加入乳化劑，快速攪拌后，使用超聲波破乳，減壓濃縮得到左西孟坦納米粒子。

上述技術(shù)方案中，所述富勒醇由富勒烯通過(guò)表面羥基化得到，富勒醇的結(jié)構(gòu)式為C_2n(OH)_m，其中n為30～60的正整數(shù)，m為≥6的正整數(shù)。

上述技術(shù)方案中，所述富勒醇的結(jié)構(gòu)式為C₆₀(OH)₂₂。

上述技術(shù)方案中，所述步驟A中，乙醇水溶液中乙醇的比例為20％—100％。

上述技術(shù)方案中，所述步驟A中左西孟坦與富勒醇的質(zhì)量比為1:3—5。

上述技術(shù)方案中，所述步驟A中左西孟坦與富勒醇的質(zhì)量比為1:3—5。

上述技術(shù)方案中，所述步驟B中，溶劑為二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃的一種或幾種混合溶液。

上述技術(shù)方案中，所述步驟B中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇類(lèi)化合物的濃度為5—30mg/ml。