[發(fā)明專利]石杉堿甲在心肌缺血損傷預(yù)防中的應(yīng)用

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• 申請日: 2021-08-26
• 公開（公告）號: CN113456640A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王天;張策;李銘安;由春娜;傅風(fēng)華;劉萬卉
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺大學(xué)
• 主分類號: A61K31/4748
• 分類號: A61K31/4748;A61K36/11;A61K9/16;A61K9/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京鼎德寶專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11823
• 代理人: 牟炳彥

本發(fā)明研究了石杉堿甲在心肌缺血損傷預(yù)防中的應(yīng)用，具體地研究了長效膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲微球在心肌缺血損傷預(yù)防中的藥物用途。以ISO誘導(dǎo)小鼠全心缺血模型，觀察提前肌肉注射給予石杉堿甲微球?qū)π募∪毖獡p傷的影響，明確了石杉堿甲微球一次給藥后3?7日內(nèi)可明顯減輕ISO誘導(dǎo)的心肌缺血損傷，即石杉堿甲微球?qū)π募∪毖獡p傷具有預(yù)防作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明專利涉及膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的藥物用途，具體涉及石杉堿甲在心肌缺血損傷預(yù)防中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

心肌缺血是指冠狀動脈的血液灌注量降低導(dǎo)致的心臟供血供氧減少，影響心肌能量代謝，進(jìn)而導(dǎo)致心臟不能正常工作的一種病理狀態(tài)。心肌供氧量與心肌需求的平衡狀態(tài)被打破導(dǎo)致心肌缺血發(fā)生。缺血缺氧可導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能失常，嚴(yán)重時誘發(fā)心肌梗死而危及生命。動脈粥樣硬化性心臟病是引發(fā)心肌缺血的常見疾病。當(dāng)冠狀動脈動脈粥樣硬化過程中發(fā)生臨界狹窄病變(管腔狹窄50%-70%)時，心肌需氧量增加將導(dǎo)致心肌缺血。

動物心肌缺血模型是進(jìn)行心肌缺血研究的重要手段。常用的心肌缺血模型有：異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)動物全心缺血、冠狀動脈左前降支結(jié)扎和Langendorff體外灌流三種模型。其中ISO誘導(dǎo)心肌缺血模型操作簡單，這種模型既可在應(yīng)用ISO造模前給予受試藥物，觀察藥物的預(yù)防作用；也可在應(yīng)用ISO造模后給藥，研究藥物的治療效果。因此，ISO誘導(dǎo)的心肌缺血模型廣泛用于心肌缺血藥物的藥理學(xué)研究。

ISO是非選擇性β受體激動劑，具有增強(qiáng)心肌收縮力和加快心率作用，ISO增加心肌耗氧量，導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷增加，使心肌微循環(huán)發(fā)生障礙。ISO誘導(dǎo)心肌缺血損傷可引起心肌組織病理以及血清生化指標(biāo)發(fā)生明顯變化，肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高。ISO導(dǎo)致的心肌組織形態(tài)學(xué)改變包括：心肌纖維腫脹、心肌細(xì)胞核皺縮不規(guī)則、心肌細(xì)胞排列紊亂等，并可出現(xiàn)空泡樣變性及炎性細(xì)胞浸潤，以及心肌灶樣壞死等。

石杉堿甲是從石杉科植物蛇足石杉Huperzia serrata (Thunb. ex Murray)Trev.中分離得到的一種生物堿單體，是一種高效、高選擇性的可逆性乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，對前皮質(zhì)、海馬和紋狀體等部位AChE均有抑制作用。與他克林、多奈哌齊和利凡斯的明相比，石杉堿甲更易透過血腦屏障，其口服生物利用度更高，對AChE抑制作用持續(xù)時間更長，且外周膽堿能副反應(yīng)弱于多奈哌齊和他克林。研究發(fā)現(xiàn)：石杉堿甲具有多種藥理作用，其可以改善多種實(shí)驗(yàn)性記憶損害，對多種神經(jīng)退行性疾病具有潛在治療作用。石杉堿甲可通過調(diào)控神經(jīng)生長因子的表達(dá)與分泌、抗谷氨酸受體等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，還可通過抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡等途徑對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。1994年，石杉堿甲片在國內(nèi)獲準(zhǔn)上市，其適應(yīng)癥為“適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無意義圖形再認(rèn)及人像回憶等能力，對癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙亦有改善作用。”

石杉堿甲口服制劑在體內(nèi)代謝迅速且治療窗范圍狹窄，影響其在臨床廣泛應(yīng)用。石杉堿甲乙交酯丙交酯共聚物遞藥系統(tǒng)體外釋放研究和體內(nèi)試驗(yàn)均顯示可長時間緩慢釋放石杉堿甲，維持大鼠體內(nèi)平穩(wěn)血藥濃度，對大鼠皮層、紋狀體和海馬部位AChE活性的抑制作用至少可持續(xù)7天，并可持續(xù)改善東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶功能障礙。

注射用石杉堿甲緩釋微球是以乙交酯丙交酯共聚物為載體的石杉堿甲長效緩釋制劑，目的是用于輕度或中度阿爾茨海默病的治療。膽堿酯酶抑制劑長效制劑是否影響缺血誘導(dǎo)的心肌損傷未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明研究證明了膽堿酯酶抑制劑長效制劑在心肌缺血損傷預(yù)防中的藥物用途，具體地研究了長效膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲微球在心肌缺血損傷預(yù)防中的藥物用途。以ISO誘導(dǎo)小鼠全心缺血模型，觀察提前肌肉注射給予石杉堿甲微球?qū)π募∪毖獡p傷的影響，明確了石杉堿甲微球一次給藥后3-7日內(nèi)可明顯減輕ISO誘導(dǎo)的心肌缺血損傷，即石杉堿甲微球?qū)π募∪毖獡p傷具有預(yù)防作用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

石杉堿甲在心肌缺血損傷預(yù)防中的用途。