[發明專利]芍藥苷在防治腦膠質瘤中的應用

在審

• 申請號: 202110985366.9
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113577089A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 劉如恩;歐陽佳;劉志;俞國勇;蔣永安;徐如祥
• 申請（專利權）人: 北京大學人民醫院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K36/71;A61K36/65;A61P35/00;A61K125/00
• 代理公司: 北京商專潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 高訓英

本發明公開了芍藥苷在防治腦膠質瘤藥物產品中的應用，特別是芍藥苷在促進膠質瘤細胞中TLR4泛素化降解藥物產品中的應用。本發明具有通過細胞活性實驗發現芍藥苷能夠顯著抑制腦膠質瘤細胞增殖；芍藥苷能抑制裸鼠顱內腫瘤的生長；側重促進膠質瘤細胞中TLR4泛素化降解的抗膠質瘤藥物研究，提示芍藥苷有望作為抗腦膠質瘤藥物進一步研發，進一步拓展了抗腦膠質瘤藥物的研發進展的效果。

技術領域

本發明涉及腦膠質瘤藥物開發技術領域，特別涉及芍藥苷在制備防治腦膠質瘤藥物中的應用。

背景技術

神經膠質瘤是顱內最常見的腫瘤之一，占全部腦腫瘤的40％-50％。根據WHO分級，膠質瘤可分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅲ、Ⅳ為高級別膠質瘤，其中多形性膠質母細胞瘤惡性程度最高，患者預后差，平均生存期僅約1年。因此針對腦膠質瘤治療的研究是當今世界神經科學工作者研究的熱點。在過去的幾十年中針對本病研發了多種治療辦法包括：手術切除、放療、化療、免疫治療以及多種聯合治療。

越來越多的研究表明TLR4是在膠質母細胞瘤中高表達，且與膠質瘤患者的預后相關。有研究報道通過促進膠質瘤細胞中TLR4的降解可以減緩膠質瘤疾病的進展。所以尋找促進膠質瘤細胞中TLR4的降解的藥物是研發抗膠質瘤藥物的重要研究方向之一。

中醫藥是我國的醫學瑰寶，從中藥材中提取出單體化合物用于腫瘤的治療越來越受到科研工作者的重視。紫杉醇、姜黃素、白藜蘆醇等是從中藥材提取的單體化合物并廣泛用于抗腫瘤的研究。它們可以通過誘導膠質瘤細胞凋亡、誘導膠質瘤細胞發生周期阻滯等多種方法發揮抗膠質瘤作用。

芍藥苷(Paeoniflorin，PF)是來源于毛莨科植物芍藥根，是從中藥芍藥中提取的一種多酚類化合物單體，具有抗炎、抗氧化、神經保護和代謝調節等廣泛的藥理作用。

發明內容

本專利通過體外細胞試驗證實了芍藥苷對于腦膠質瘤細胞的增殖具有抑制作用。本專利中設計了不同濃度芍藥苷處理膠質瘤細胞株，證實了芍藥苷對于腦膠質瘤的抑制作用具有一定的濃度依賴性和時間依賴性。10μM的芍藥苷就能抑制腦膠質瘤細胞增殖，芍藥苷濃度達到40μM時，對腦膠質瘤細胞增殖的抑制率可達到70％以上，抑制效果顯著。以U87構建的原位腦膠質瘤裸鼠為模型，芍藥苷采用腹腔注射的給藥方式，劑量為400mg/kg/d，連續治療28天，可以觀察到芍藥苷治療組裸鼠顱內腦膠質瘤的生長明顯受到抑制。

本專利第二方面，一種促進膠質瘤細胞中TLR4泛素化降解的抗腦膠質瘤藥物組合物，所述藥物組合物包括芍藥苷，所述芍藥苷作為活性成分。

實驗檢測細胞中TLR4及下游分子NF-kB等表達的變化，從圖5中可觀察到隨著芍藥苷的濃度升高，對膠質瘤細胞中TLR4及下游分子NF-kB等表達抑制作用越強。

優選的，所述藥物組合物中芍藥苷作為活性成分占該制劑總重量的1-99％。

優選的，所述藥物組合物中還包括藥學上可接受的載體。還可以進一步包括矯味劑等常規輔料。

優選的，所述藥物組合物可以是片劑、注射劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、糖漿、溶液狀、懸浮液或氣霧劑等，并可以存在于適宜的固體或液體的載體或稀釋液中和適宜的用于注射或滴注的消毒器具中，按照藥學領域的常規制備方法制備。

與現有技術相比，本專利的有益效果是：

腦膠質瘤作為一種預后極差的原發性腦腫瘤，由于血腦屏障的存在，傳統的化療藥物對腦膠質瘤的治療作用不理想。本專利通過細胞活性實驗發現芍藥苷能夠顯著抑制腦膠質瘤細胞增殖；并在體內腦膠質瘤裸鼠治療實驗中發現，芍藥苷能抑制裸鼠顱內腫瘤的生長。本專利主要側重促進膠質瘤細胞中TLR4泛素化降解的抗膠質瘤藥物研究。提示芍藥苷有望作為抗腦膠質瘤藥物進一步研發，進一步拓展了抗腦膠質瘤藥物的研發進展。

附圖說明

圖1為芍藥苷抑制膠質瘤細胞增殖實驗結果柱狀圖；