[發明專利]一類含有p53-MDM2抑制劑的四價鉑配合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110984574.7
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113698435B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發明（設計）人: 王勝正;劉偉;賀優優;賈海瑞;過忠杰
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍空軍軍醫大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61K47/55;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發明公開了一類含有p53?MDM2抑制劑的四價鉑配合物及其制備方法與應用，將p53?MDM2抑制劑與順鉑連接，構建得到一類含有p53?MDM2抑制劑的四價鉑配合物。利用四價鉑配合物的優勢，發揮p53?MDM2抑制劑與順鉑協同抗腫瘤效果。本發明報道的含有p53?MDM2抑制劑的四價鉑配合物，表現廣譜、優異的體外抗腫瘤活性，對肺癌A549、胰腺癌Panc?1、胰腺癌CFPAC?1、骨肉瘤SJSA?1、順鉑耐藥肺癌、乳腺癌和肝癌均產生了較為明顯的增殖抑制作用，部分化合物的抗腫瘤活性明顯優于順鉑，可作為抗腫瘤的候選藥物進行新藥開發。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類含有p53-MDM2抑制劑的四價鉑配合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

鉑類抗腫瘤藥物在臨床上廣泛用于惡性腫瘤的治療。目前，已批準三種鉑類藥物上市，包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。順鉑臨床上對卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌及成骨肉瘤等多種實體腫瘤均能顯示療效。卡鉑是第二代鉑類藥物，為廣譜抗腫瘤藥，與其他抗腫瘤藥無交叉耐藥性，與順鉑有交叉耐藥性，主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，對大腸癌、卵巢癌有較好療效，對胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤有一定療效。鉑類抗腫瘤藥物是我國腫瘤病人使用最為廣泛的化療藥物，但長期使用易產生耐藥性、并存在腎毒性、胃腸道不良反應、血液毒性等副作用。將二價的鉑類藥物氧化成四價鉑，進一步在結構上引入其他抗腫瘤藥效基團是近年來鉑類抗腫瘤藥物的熱點研發領域。四價鉑具有更好的代謝穩定性，能夠降低鉑類藥物的毒性，同時其它藥效基團的引入可以發揮多機制、多靶點的協同抗腫瘤效果，解決鉑類藥物的耐藥性。文獻已報道抗炎藥物如阿司匹林、萘普生等引入到四價鉑中會發揮很好的協同抗腫瘤效果，具有毒副作用低、裸鼠體內抗腫瘤效果更優等優勢。

p53蛋白是一種重要的腫瘤抑制因子，具有抑制腫瘤細胞生長、修復損傷DNA、誘導細胞凋亡和衰老等重要作用。細胞在應激條件下(如DNA損傷、致癌基因激活或細胞缺氧等)，p53基因激活表達p53蛋白，調控下游多個靶基因(如BAX,p21,FAS和PUMA等)的轉錄，通過p53信號通路發揮抗腫瘤重要作用。此外p53蛋白還能夠調節胱氨酸代謝和活性氧應答，引起腫瘤細胞的鐵死亡。統計數據表明，腫瘤的生長、惡化與p53功能的喪失或削弱密切相關。大約50％的惡性腫瘤會發生p53基因突變或缺失；剩下約50％的惡性腫瘤則保留野生型p53，但其抑癌功能失活，研究證實腫瘤細胞過表達MDM2蛋白是其失活的最主要原因。MDM2蛋白是p53最主要的負反饋調節子，在多種惡性實體瘤中過表達。研究證實，其過表達與腫瘤的轉移和惡化密切相關。MDM2蛋白直接結合并阻斷p53的反式激活結構域，促進p53從細胞核外排到細胞質，通過其E3泛素連接酶活性誘導p53被26S蛋白酶體降解，進而喪失p53腫瘤抑制的功能。因此，p53-MDM2抑制劑可以阻斷p53和MDM2的蛋白-蛋白相互作用，重新激活和恢復p53抗腫瘤功能。

目前，p53-MDM2抑制劑已廣泛開展臨床抗腫瘤試驗研究，多項腫瘤研究取得積極結果，顯示p53-MDM2抑制劑能有效抑制腫瘤生長，有希望成為一種廣譜抗腫瘤的靶向藥。但現有研究結果表明，p53-MDM2抑制劑對p53突變的腫瘤株抑制效果較差，并能夠誘發腫瘤細胞產生獲得性耐藥，這限制了臨床進一步開發應用。

發明內容

為了克服現有技術中p53-MDM2抑制劑只對部分腫瘤細胞系有效、易產生耐藥性及二價鉑類藥物的缺點(腎毒性、耳毒性及易產生耐藥性等)，本發明的目的在于提供一類含有p53-MDM2抑制劑的四價鉑配合物及其制備方法與應用。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

本發明公開了一類含有p53-MDM2抑制劑的四價鉑配合物，結構如通式I所示：

其中，R為H、另一分子的p53-MDM2抑制劑或非甾體抗炎藥；