[發(fā)明專利]莫匹羅星在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應(yīng)用

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• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113476435A
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程凱慧;于志君;楊宏軍
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所;山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院家禽研究所（山東省無特定病原雞研究中心）
• 主分類號: A61K31/351
• 分類號: A61K31/351;A61K45/06;A61P31/14
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及莫匹羅星在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)化合物莫匹羅星能夠有效抑制BEFV的增殖，且對細(xì)胞的毒性相對較小，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，莫匹羅星對BHK?21細(xì)胞的半數(shù)細(xì)胞毒性濃度(CC50)大于等于100μM，而對BEFV病毒的半數(shù)有效濃度(EC50)為12.5μM；莫匹羅星對BEFV的治療指數(shù)為8，表明其具有開發(fā)成抗BEFV藥物的前景，為莫匹羅星開辟了新的藥物用途，也為開發(fā)高效特異的抗BEFV藥物奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)并提供新的視野。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及莫匹羅星在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

牛流行熱(bovine ephemeral fever，BEF)又名牛暫時熱、牛三日熱，是由牛流熱病毒(bovine ephemeral fever virus，BEFV)引起的一種牛急性熱性傳染病。該病發(fā)病突然、傳播迅速,以高熱、呼吸促迫、行走障礙或癱瘓等為主要特征。BEFV廣泛流行于非洲、亞洲和大洋洲等許多國家和地區(qū)。近年來在我國頻繁發(fā)生，我國26省份牛群BEFV感染情況顯示部分地區(qū)的陽性率高達(dá)81％。我國河南地區(qū)自1983年至今有8次較大的BEF流行，其中最近的報(bào)道為2011年，發(fā)病率為30％，死亡率為5％，同期在我國山東地區(qū)也報(bào)道了該病的流行，2014年農(nóng)業(yè)部印發(fā)的《牛羊常見疫病防控技術(shù)指導(dǎo)意見》，牛流行熱被列為牛的重點(diǎn)防控疫病。但是由于BEFV發(fā)病率高，死亡率低，未能引起牧場的足夠重視。目前國內(nèi)BEFV疫苗免疫覆蓋率并不高，實(shí)際生產(chǎn)中抵御牛流行熱發(fā)生的能力不足，為養(yǎng)牛業(yè)帶來極大不確定性，在預(yù)警和風(fēng)險(xiǎn)評估中存在一定得滯后性。這主要體現(xiàn)在缺乏有效的預(yù)警監(jiān)測技術(shù)、缺少高效特異的抗牛流行熱病毒藥物兩個方面。本發(fā)明提供能有效抑制BEFV的有效化合物，為規(guī)模化奶牛場BEFV防控提供配套技術(shù)。

莫匹羅星是一種抗生素類抗感染藥。為局部外用抗生素，是由熒光假單胞菌培養(yǎng)液產(chǎn)生的一種物質(zhì)，即假單胞菌A。其抗菌作用主要是通過可逆性地與異亮氨酸轉(zhuǎn)移RNA合成酶結(jié)合，阻止異亮氨酸滲入，中止細(xì)胞內(nèi)含異亮氨酸的蛋白質(zhì)合成而起到殺菌或抑菌的作用。莫匹羅星在很低濃度時顯示抑菌作用，在高濃度時起殺菌作用。對與皮膚感染有關(guān)的各種革蘭陽性球菌尤其是葡萄球菌、鏈球菌高度敏感，對耐藥金黃色葡萄球菌亦有效；對某些革蘭陰性菌如大腸桿菌、流感嗜血桿菌和淋球菌具有一定的抗菌作用；對大多數(shù)厭氧菌以及皮膚正常菌叢不敏感。體外耐藥性變異株的出現(xiàn)率很低。涂于皮膚后，能滲透達(dá)角質(zhì)層下，與人血清蛋白的結(jié)合率為95％。吸收后可迅速代謝成無活性的首一酸(摩尼酸，monicacid A)，并經(jīng)腎臟排泄。口服或注射給藥時，吸收后迅速被代謝成無活性代謝物，失去效應(yīng)。莫匹羅星軟膏外用治療細(xì)菌性皮膚病療效高，不良反應(yīng)小，臨床成功率96％，細(xì)菌清除率為94％，均超過內(nèi)用雙氯西林成或紅霉素的療效。目前，莫匹羅星一般都是作為抗生素類抗感染藥進(jìn)行使用，為了進(jìn)一步擴(kuò)大莫匹羅星在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用，探究莫匹羅星的其他醫(yī)藥用途將具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供莫匹羅星在制備抗BEFV藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明首次證實(shí)莫匹羅星能夠有效抑制BEFV的增殖，且對細(xì)胞的毒性較小，因此具有開發(fā)成抗BEFV藥物的前景。

本發(fā)明所述化合物莫匹羅星，結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，是一種抗生素類抗感染藥。本發(fā)明提供了莫匹羅星在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應(yīng)用，該應(yīng)用是首次公開，以已知的臨床用藥用途不同。

本發(fā)明建立了BEFV在細(xì)胞水平上藥物篩選體系，發(fā)現(xiàn)化合物莫匹羅星能夠有效抑制BEFV的增殖，且對細(xì)胞的毒性相對較小，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，莫匹羅星對BHK-21細(xì)胞的半數(shù)細(xì)胞毒性濃度(CC50)大于等于100μM，而對BEFV病毒的半數(shù)有效濃度(EC50)為12.5μM；莫匹羅星對BEFV的治療指數(shù)為8，表明其具有開發(fā)成抗BEFV藥物的前景。