[發明專利]瑞德西韋在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110981764.3
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113521083A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 程凱慧;于志君;楊宏軍
• 申請（專利權）人: 山東省農業科學院畜牧獸醫研究所;山東省農業科學院家禽研究所（山東省無特定病原雞研究中心）
• 主分類號: A61K31/685
• 分類號: A61K31/685;A61K45/06;A61P31/14
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及瑞德西韋在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應用。本發明首次發現化合物瑞德西韋能夠有效抑制BEFV的增殖，且對細胞的毒性相對較小，經實驗證明，瑞德西韋對BHK?21細胞的半數細胞毒性濃度(CC50)是50μM，而對BEFV病毒的半數有效濃度(EC50)為25μM；瑞德西韋對BEFV的治療指數為2，表明其具有開發成抗BEFV藥物的前景，為瑞德西韋開辟了新的藥物用途，也為開發高效特異的抗BEFV藥物奠定實驗基礎并提供新的視野。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及瑞德西韋在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

牛流行熱(bovine ephemeral fever，BEF)又名牛暫時熱、牛三日熱，是由牛流熱病毒(bovine ephemeral fever virus，BEFV)引起的一種牛急性熱性傳染病。該病發病突然、傳播迅速,以高熱、呼吸促迫、行走障礙或癱瘓等為主要特征。BEFV廣泛流行于非洲、亞洲和大洋洲等許多國家和地區。近年來在我國頻繁發生，我國26省份牛群BEFV感染情況顯示部分地區的陽性率高達81％。我國河南地區自1983年至今有8次較大的BEF流行，其中最近的報道為2011年，發病率為30％，死亡率為5％，同期在我國山東地區也報道了該病的流行，2014年農業部印發的《牛羊常見疫病防控技術指導意見》，牛流行熱被列為牛的重點防控疫病。但是由于BEFV發病率高，死亡率低，未能引起牧場的足夠重視。目前國內BEFV疫苗免疫覆蓋率并不高，實際生產中抵御牛流行熱發生的能力不足，為養牛業帶來極大不確定性，在預警和風險評估中存在一定得滯后性。這主要體現在缺乏有效的預警監測技術、缺少高效特異的抗牛流行熱病毒藥物兩個方面。本發明提供能有效抑制BEFV的有效化合物，為規模化奶牛場BEFV防控提供配套技術。

瑞德西韋是一種核苷類似物，具有抗病毒活性，在已有的實驗室研究中，其對絲狀病毒(埃博拉等)、沙粒病毒(Lassa熱病毒等)、冠狀病毒(SARS和MERS等)，都具有一定抑制效果。2016年USAMRIID和吉利德合作發表的Nature文章報道了瑞得西韋的作用機制、恒河猴PK/PD及在體抗埃博拉病毒效果，表明該藥物在體外對MERS病毒抑制率很高。為了進一步擴大莫匹羅星在醫藥領域中的應用，探究莫匹羅星的對于其他病毒的治療用途將具有重要價值。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供瑞德西韋在制備抗BEFV藥物中的應用，本發明首次證實瑞德西韋能夠有效抑制BEFV的增殖，且對細胞的毒性較小，因此具有開發成抗BEFV藥物的前景。

本發明所述的瑞德西韋(Remdesivir)，是一種核苷類似物，結構式如式(Ⅰ)所示，具有抗病毒活性，在HAE細胞中，對SARS-CoV和MERS-CoV的EC₅₀值為74nM，在延遲腦腫瘤細胞中，對鼠肝炎病毒的EC₅₀值為30nM。本發明提供了瑞德西韋在制備抗牛流行熱病毒藥物中的應用，該應用是首次公開的，與已知的臨床用藥用途不同。

本發明建立了BEFV在細胞水平上藥物篩選體系，發現化合物瑞德西韋能夠有效抑制BEFV的增殖，且對細胞的毒性相對較小，經實驗證明，瑞德西韋對BHK-21細胞的半數細胞毒性濃度(CC50)是50μM，而對BEFV病毒的半數有效濃度(EC50)為25μM；瑞德西韋對BEFV的治療指數為2，表明其具有開發成抗BEFV藥物的前景。

具體地，本發明具有如下所示的技術方案：

本發明第一方面提供瑞德西韋或包含瑞德西韋的組合物或其制劑在制備預防和/或治療與BEFV相關的疾病的藥物中的應用。

進一步的，所述與BEFV相關的疾病為牛流行熱病。