[發明專利]3-（3′- 羥基）丁基苯酞酯在制備抗炎癥的藥物中的應用

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• 申請號: 202110980312.3
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN115721641A
• 公開（公告）日: 2023-03-03
• 發明（設計）人: 賈振華;崔雯雯;秘堯;李文燕;郭志方;康寧;蘇敏
• 申請（專利權）人: 河北以嶺醫藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K31/665;A61P29/00;A61P9/10
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本發明公開了丁苯酞衍生物3?（3′?羥基）丁基苯酞酯，尤其是3?（3′?琥珀酸酯）丁基苯酞在制備抗炎癥的藥物中的應用。本發明通過大鼠MCAO/R模型實驗，對大鼠腦組織中炎癥因子IL?1β、IL?6和TNF?α的水平進行了測定，結果顯示，3?（3′?羥基）丁基苯酞酯能夠顯著降低炎癥因子IL?1β、IL?6和TNF?α的水平，能夠用于抗炎癥藥物的制備。

技術領域

本發明屬于人用化學藥品技術領域，具體涉及丁苯酞衍生物3-（3′- 羥基）丁基苯酞酯的新用途。

背景技術

盡管過去幾十年腦卒中的發病率、死亡率和復發率有所下降，但腦卒中仍然是全球第二大死亡原因和致殘因素，而且在發展中國家的發病率在不斷增加。腦卒中每年會導致約 550 萬人死亡，影響約 1370 萬人的健康，在全球造成巨大的經濟損失。在這之中，由血栓性斑塊引起的缺血性腦卒中約占腦卒中的 87%，造成腦細胞死亡和嚴重的組織損傷。造成腦細胞死亡的關鍵因素包括氧化應激、炎癥、能量消耗、體內平衡喪失、酸中毒、細胞內鈣水平升高、興奮性毒性、自由基介導的毒性、細胞因子介導的細胞毒性、血腦屏障損傷等。

炎癥反應是腦缺血后機體產生的一種免疫應答，其反應程度與缺血性腦卒中的發生發展及其預后都息息相關。腦缺血后，腦組織會釋放多種損傷相關信號，進而啟動機體的免疫應答，腦內免疫細胞如星形膠質細胞、小膠質細胞和中性粒細胞等釋放多種細胞因子、粘附因子和趨化因子如髓過氧化物酶、IL-6等，缺血的神經元也能產生腫瘤壞死因子TNF-α，這些炎癥因子本身可以激活多種炎癥信號通路觸發大量前炎癥因子的表達，最終引起瀑布式級聯炎癥反應。炎癥反應過程中釋放的大量活性氧（ROS）、中性粒細胞產生的大量有毒NO、缺血神經元表達的環氧合酶（COX-2）等會加劇腦內氧化應激；大量免疫細胞浸潤引起的微血管阻滯會使組織內缺血程度加重，損害腦微血管內皮細胞和基底膜，進而誘發血管源性水腫和出血。

目前腦卒中的治療主要是通過靜脈溶栓和取栓快速再灌注來恢復腦血流，但由于這兩種治療方法都有時間要求，所以應用受限。因而腦卒中一直是人們健康的一大威脅，開發有效的治療藥物仍然是一個緊迫的問題。

丁苯酞，全稱為dl-3-n-正丁基苯酞（NBP），通過改善缺血腦組織的血液循環和保護神經組織，用于治療輕中度急性缺血性中風，化學結構式如下：

。

丁苯酞的作用機制研究表明，NBP具有改善腦能量代謝、抑制神經細胞凋亡、抗血小板聚集等作用。研究表明，NBP 通過阻斷細胞內活性氧（ROS）的產生和下調氧化應激水平來減輕神經細胞損傷。同時，NBP已被證明可以通過調節細胞內自噬水平來保護腦損傷 。

丁苯酞在體內主要轉化成兩種代謝產物3-（3′-羥基）丁基苯酞和3-羥基-3-丁基苯酞，3-（3′-羥基）丁基苯酞的結構式如下：

。

中國專利CN101289438A公開了3-（3′-羥基）丁基苯酞酯及其制法和用途，該專利公開的化合物中包括了3-（3′-琥珀酸酯）丁基苯酞，可用于治療缺血性腦卒中。

中國專利CN102503919A公開了一種丁苯酞的衍生物及其制法和用途，所述丁苯酞衍生物為（S）-3-（3′-琥珀酸酯）丁基苯酞，為具有光學活性的化合物，可用于治療腦缺血性疾病。

發明內容

本發明的目的是提供3-（3′- 羥基）丁基苯酞酯的一種新用途，用于抗炎癥藥物的制備。

為了實現上述目的，發明人提供了以下技術方案：

3-（3′- 羥基）丁基苯酞酯在制備抗炎癥的藥物中的應用。

上述丁基苯酞酯的應用，所述3-（3′- 羥基）丁基苯酞酯包括3-（3′- 羥基）丁基苯酞與甘氨酸、丙氨酸、琥珀酸、丙二酸、或磷酸反應得到的酯。

3-（3′-琥珀酸酯）丁基苯酞，式I的化合物，