[發明專利]水凝膠組合物、其制造方法及酶促形成的水凝膠組合物

在審

• 申請號: 202110976320.0
• 申請日: 2021-08-24
• 公開（公告）號: CN114099774A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 莊爾元;李伯偉;林柏諺
• 申請（專利權）人: 博晟生醫股份有限公司
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/02;A61L27/22;A61L27/50;A61L27/52
• 代理公司: 北京華夏正合知識產權代理事務所(普通合伙) 11017
• 代理人: 韓登營;榮文英

本發明所提供的水凝膠組合物、其制造方法以及酶促形成的水凝膠組合物，其大體上是在酪胺酸酶催化聚合物的交聯反應時，藉由過氧化鈣作為其交聯反應的氧受體，并使聚合物與鈣離子螯合；進而使其所產生的水凝膠組合物不但保有良好的生物兼容性，更進一步具備了良好的機械性值以及高凝膠化速率等特性。

【技術領域】

本發明主要是關于組合物的領域，但并非以此為限；本發明尤其是關于一種水凝膠組合物、其制造方法及酶促形成的水凝膠組合物。

【先前技術】

多年以來，關節軟骨組織仍是組織再生相關領域極具重要性的課題之一；由于其復雜的生物結構、較低的代謝生物活性以及不具血管的特性，使其進行再生和修復的可能性相當低。另外，軟骨組織的自我修復能力相當有限，時常需要以手術治療；且若關節軟骨內小于2cm的微小裂縫沒有癥狀時而未及時治療時，可能導致其緩慢擴大而最終導致骨關節炎。

目前常用以修復軟骨組織中小缺陷的方法包括骨軟骨移植術和微骨折手術等；然而，這些方法常引發纖維軟骨而非透明軟骨的產生，且與鄰近的原生器官之間的生物整合效果亦不佳。為解決這個問題，合成的生物兼容性材料便逐漸被采納為修復軟骨的替代物；而在這些生物材料之中，水凝膠組合物是特別備受關注的項目。

水凝膠組合物可用于建構凝膠化的生物聚合物，其例如：玻尿酸、藻酸鹽或幾丁聚糖等。凝膠化生物聚合物可通過多種方式形成；其中，能原位凝膠化的可注射或可植入的聚合物凝膠系統，由于可以直接并以最小侵入性的方式輸送到病變部位，令其具備相當高的價值。

【發明內容】

發明人發現，關節軟骨組織屬于低氧濃度的生理環境，其可能會抑制酶的氧化反應；況且，部分聚合物材料并不包含細胞結合肽，因此亦有粘附性較低的問題。是以，如何令體內原位凝膠化的生物材料得以同時具備與周圍組織的粘附力(或黏附力)、機械強度以及生物兼容性確是本技術領域重要且亟需被解決的問題。

有鑒于先前技術所提及的內容，本發明進一步提供一新穎的概念。基于鈣離子可用以與藻酸鹽聚合物的羧基螯合的特性，本發明人進一步經過驗證后發現，在酪胺酸酶(或稱酪氨酸酶)催化聚合物的交聯反應時，可藉由過氧化鈣作為其交聯反應的氧受體，進而提高其反應效果；同時，過氧化鈣所提供的鈣離子得以進一步與聚合物螯合形成具有高生物兼容性、高粘附性以及高凝膠化速率的水凝膠組合物。

具體而言，本發明一方面提供一種水凝膠組合物，其包括多個聚合物，該聚合物中包括一主鏈，該主鏈包含多個羧基以及由酪胺所形成的一分支，其中該任兩條聚合物上的相鄰該分支之間具有一鍵結；并且，該多個羧基中至少一者與一鈣離子螯合。

根據本發明的一實施例，該主鏈是選自由明膠、幾丁聚糖、肝素、纖維素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、硫酸軟骨素、硫酸角質素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、膠原蛋白、白蛋白、纖維接合素、層粘連蛋白、彈性蛋白、玻連蛋白、玻尿酸、纖維蛋白原、多支鏈聚合物(multi-armpolymer)及其組合所組成的群組。

根據本發明的一實施例，該主鏈是一多糖共聚物或一多糖均聚物。

根據本發明的一實施例，該鍵結是一酶促氧化偶聯；進一步地，其中該酶促氧化偶聯是該多個聚合物在具有一酶以及一過氧化鈣的環境下原位交聯所形成，其中該過氧化鈣的濃度為0.4至1mM之間，而該酶是一酪胺酸酶或一辣根過氧化酶。

本發明另一方面提供一種酶促形成的水凝膠組合物如下式(II)，其是以酶促反應形成，其包括多個聚合物，該聚合物中包括同質或異質的一主鏈，如式(I)的結構；其中，該主鏈的至少一羧基與至少一鈣離子螯合為如以下式(II)的結構

根據本發明的一實施例，該主鏈包含由酪胺所形成的一分支，其中該任兩條聚合物上的相鄰該分支之間具有一鍵結如以下式(III)結構的鍵結