[發(fā)明專利]喹啉類衍生物在制備治療糖尿病及其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110962323.9
• 申請日: 2021-08-20
• 公開（公告）號(hào): CN113599382B
• 公開（公告）日: 2023-01-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳新平;吳桐雨;李純;李響響
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4709
• 分類號(hào): A61K31/4709;A61K31/47;A61K31/473;A61P3/10;A61P13/12;A61P1/02;A61P9/00;A61P17/02;A61P9/14;A61P9/10
• 代理公司: 北京力量專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 毛婷

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及喹啉類衍生物在制備治療糖尿病及其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了喹啉類衍生物，具體包括磷酸伯氨喹、奎寧和喹吖因二鹽酸鹽等臨床常用抗瘧或抗病原蟲藥物在治療糖尿病中的新用途，屬于老藥新用，可加速進(jìn)行臨床試驗(yàn)；且所述的喹啉類衍生物可干擾DNA的合成，抵抗病毒造成的免疫細(xì)胞死亡，維持免疫力，同時(shí)又能夠有效的降低血糖，改善腎功能，降低心腦血管疾病指標(biāo)如甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等，其療效是現(xiàn)有臨床用藥二甲雙胍的200倍左右，有望治愈2型糖尿病，讓患者不再終身服藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及喹啉類衍生物在制備治療糖尿病及其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝疾病由胰島素分泌缺陷或其生物作用受損引起。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)公布的最新全球糖尿病地圖顯示截至2017年底全球糖尿病患者人數(shù)達(dá)到4.25億，預(yù)計(jì)到2045年，全球糖尿病患者可達(dá)到6.29億，全球糖尿病患者呈現(xiàn)出持續(xù)上升趨勢。糖尿病可根據(jù)患者發(fā)病年齡、發(fā)病癥狀及治療藥物分為1型糖尿病及2型糖尿病兩類。1型糖尿病為胰島素依賴型糖尿病，自身免疫反應(yīng)損傷胰島B細(xì)胞，胰島素分泌絕對(duì)不足，多發(fā)于兒童及青少年，必須用外源性胰島素治療；2型糖尿病為非胰島素依賴型糖尿病，胰島B細(xì)胞功能缺陷，胰島素分泌相對(duì)缺乏和胰島素抵抗，多見于成年肥胖者，經(jīng)飲食控制或口服降糖藥物后可控制。持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官的損害，產(chǎn)生一系列復(fù)雜的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、心血管疾病(動(dòng)脈粥樣硬化等)、視網(wǎng)膜病變、妊娠期糖尿病等，嚴(yán)重危害人類健康。

目前臨床上治療2型糖尿病及其并發(fā)癥方面的非胰島素類藥物主要有雙胍類、磺酰脲類、非磺酰脲類促胰島素分泌藥、胰島素增敏藥及α-葡萄糖苷酶抑制劑。降糖藥共同的嚴(yán)重副作用為低血糖，α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類及胰島素增敏藥單獨(dú)使用一般不會(huì)引起低血糖，但與其他藥物聯(lián)用時(shí)仍可能發(fā)生。除此之外，患者用藥期間可能會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈空腹感、惡心、出冷汗、心悸、手腳發(fā)抖等不良反應(yīng)。目前已有的降糖藥物對(duì)糖尿病并發(fā)癥的治愈率很低，且大多數(shù)患者需要終身服藥來控制血糖。

針對(duì)現(xiàn)有治療藥物的局限性，本發(fā)明提供了一種喹啉類衍生物，具體包括磷酸伯氨喹、奎寧和喹吖因二鹽酸鹽等為臨床常用抗瘧或抗病原蟲藥物在治療糖尿病中的新用途，所述喹啉類衍生物能夠有效降低血糖及并發(fā)癥的相關(guān)指標(biāo)，其療效是現(xiàn)有臨床用藥二甲雙胍的200倍左右，有望治愈2型糖尿病，讓患者不再終身服藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一類臨床常用抗瘧或抗病原蟲的喹啉類衍生物在制備預(yù)防或治療糖尿病或其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。具體包括以下內(nèi)容：

第一方面，本發(fā)明提供了一種喹啉類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其互變異構(gòu)體，或其內(nèi)消旋體，或其外消旋體，或其對(duì)映異構(gòu)體，或其非對(duì)映異構(gòu)體，或其為活性成分的藥物組合物在制備預(yù)防或治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用，所述喹啉類衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，

其中，R₁、R₂、R₃分別選自H、羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、羧基、羧酸酯鍵、酰胺鍵、C_1-6氨基取代酰胺鍵、氨基、C_1-6烷基取代氨基、C_1-6烷基取代酰胺鍵、二乙基戊烷-1，4-二胺鍵、4-二乙氨基-1-甲基丁胺基、奎寧環(huán)、取代奎寧環(huán)、腈基、氰基；