[發(fā)明專利]桑色素及其衍生物在制備抗免疫毒性的藥物中的應用

在審

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• 申請日: 2021-08-20
• 公開（公告）號: CN113559092A
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發(fā)明（設計）人: 魏正凱;姜立強;徐京楠;劉煒;高鑫鑫
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P39/02;A61P37/02
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 廖奇麗

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體公開了桑色素及其衍生物在制備抗免疫毒性的藥物中的應用。通過檢測桑色素及其衍生物對納米金屬氧化物刺激的禽類的異嗜粒細胞毒性作用、HETs形成和ROS釋放的影響，體內(nèi)實驗觀察桑色素及其衍生物對禽類血清中HETs形成、氧化應激以及肝、腎功能的作用效果來研究納米金屬氧化物對禽類免疫毒性的治療作用。經(jīng)驗證：桑色素及其衍生物對納米金屬氧化物引發(fā)的禽類免疫毒性具有良好的治療效果，在雞染鋁模型中，桑色素顯著地抑制了雞血清中HETs形成，逆轉了氧化應激反應，并減輕了雞的肝、腎損傷，為開發(fā)桑色素及其衍生物的免疫治療功能，以及發(fā)揮其經(jīng)濟價值提供重要理論指導和實驗依據(jù)。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體涉及桑色素及其衍生物在制備抗免疫毒性的藥物中的應用。

背景技術

伴隨著工業(yè)化的快速發(fā)展，納米材料因其自身較小粒徑和較大比表面積等特性，越來越受到人們的關注和青睞。納米金屬氧化物作為納米顆粒的一種，具有耐腐蝕性、耐高溫和高反應活性等特點，被廣泛地應用到工業(yè)生產(chǎn)，食品包裝，化妝品和建筑業(yè)中。然而，頻繁使用納米金屬氧化物導致了納米顆粒在環(huán)境內(nèi)存留。報道證明，納米金屬氧化物顆粒可以通過血腦屏障，血氣屏障和胎盤屏障，而且與之相同的較大顆粒相比，具有更高的毒性潛力。據(jù)報道，過量納米金屬氧化鋁或氧化銅可以影響免疫系統(tǒng)，造成免疫細胞功能障礙，而且能穿過血腦屏障進入大腦，損害動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并損害學習和記憶能力從而產(chǎn)生免疫毒性。

中性粒細胞是哺乳動物血液中比例最高的白細胞，可以通過趨化、吞噬等作用進行殺滅病原微生物，保護機體進行免疫防御。2004年，Brinkmann等人發(fā)現(xiàn)了中性粒細胞的一種新防御機制，即中性粒細胞能夠釋放中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)來捕獲并殺滅病原微生物，其主要是由DNA整體骨架結合多種活性蛋白酶如組蛋白酶、彈性蛋白酶以及髓過氧化物酶等構成。NETs具有極高的殺滅微生物活性，然而NETs釋放過量或不及時清除也會造成機體多種免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展，例如動脈粥樣硬化、血栓、痛風、關節(jié)炎等。禽類的異嗜粒細胞功能類似于哺乳動物的中性粒細胞，異嗜粒細胞能夠釋放類似NETs的網(wǎng)狀結構，被稱為異嗜粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(HETs)，其在結構成分上與NETs略有區(qū)別，如異嗜粒細胞胞外誘捕網(wǎng)中不含髓過氧化物酶和堿性磷酸酶等。研究發(fā)現(xiàn)，納米氧化鋁和納米氧化銅均具有免疫毒性作用，會誘導異嗜粒細胞釋放HETs，且HETs的過度釋放直接導致禽類的肝和腎等實質(zhì)組織損傷。因此，抑制納米金屬氧化物致HETs過度釋放對于防治和保障禽類的整體健康具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提出桑色素及其衍生物在制備抗免疫毒性的藥物中的應用，以解決現(xiàn)有技術中存在的一個或多個技術問題，至少提供一種有益的選擇或創(chuàng)造條件。

為克服上述技術問題，本發(fā)明的第一方面提供了桑色素及其衍生物在制備抗免疫毒性的藥物中的應用。

具體的，桑色素是一種存在于自然界的黃酮化合物，可從多種桑樹植物和多種草本植物中提取。本發(fā)明在納米氧化鋁作用下建立了雞異嗜粒細胞和雛雞染鋁模型，觀察并檢測桑色素對納米氧化鋁誘導的異嗜粒細胞免疫毒性以及雞體內(nèi)HETs形成、氧化應激和肝、腎組織病理損傷的作用。研究發(fā)現(xiàn)，桑色素能夠抑制HETs形成和活性氧(ROS)的釋放；桑色素還可抑制納米氧化鋁刺激后雞血清中HETs的形成，逆轉血清和肝組織勻漿內(nèi)的氧化和抗氧化酶(包括MDA、SOD、CAT和GSH-Px)的水平；桑色素同時還可降低納米氧化鋁誘導的AST、ALT和CRE、BUN的釋放，并進一步改善了肝臟和腎臟的病理損傷情況。

作為上述方案的進一步改進，所述桑色素的衍生物為其互變異構體或桑色素藥學上可接受的鹽。

優(yōu)選的，所述桑色素藥學上可接受的鹽為其堿加成鹽，選自鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、亞鐵、銨或鋅鹽；或酸加成鹽，選自硫酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或苯甲酸鹽。具體的，所述藥學上可接受的鹽容易分離，可采用常規(guī)分離方法提純，如溶劑萃取、稀釋、重結晶、柱色譜和制備薄層色譜等。