[發明專利]甲酰胺衍生物CP068在制備抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110949140.3
• 申請日: 2021-08-18
• 公開（公告）號: CN113476455A
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 夏承來;尹雙紅;蔡艷桃;王芳;符立梧
• 申請（專利權）人: 佛山市婦幼保健院;中山大學腫瘤防治中心
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61P35/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星;譚健洪

本發明公開了甲酰胺衍生物CP068在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明從分子、細胞均證實，甲酰胺衍生物CP068能直接激活腫瘤細胞表面MHC?I類分子相關蛋白A(MICA)表達，增加自身免疫細胞(NK細胞)對腫瘤耐藥細胞株的殺傷能力，抑制腫瘤細胞生長。本發明實驗證據均表明甲酰胺衍生物CP068具有巨大抗腫瘤的潛力，具有良好的開發前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及甲酰胺衍生物CP068在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率不斷上升，發病年齡日趨年輕化，嚴重威脅著女性的健康，也是世界婦女癌癥相關死亡排位第二的疾病。乳腺癌是由于起源于乳腺上皮細胞的惡性腫瘤細胞侵入并破壞乳腺正常組織而形成的病變腫瘤。盡管在預防和治療方面已經有了很大進步，但根據美國2019年數據統計，近幾十年來，發生有超過27萬的侵入性新病例乳腺癌以及4.2萬乳腺癌死亡病例。根據全球癌癥監測機構的估計到2050年，全世界女性乳腺癌患者將達到320萬。乳腺癌是世界上最常見的癌癥，也是導致婦女癌癥死亡的最常見原因。乳腺癌是一種復雜、異質性的疾病，根據組織學特征可分為激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2過表達(HER2+)和三陰性乳腺癌(TNBC)。內分泌治療是激素反應性乳腺癌的主要治療手段，包括使用選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、選擇性雌激素受體下調調節劑(SERDs)和芳香化酶抑制劑(AIs)。內分泌治療是對雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌的關鍵治療，是經過臨床驗證的。然而，在腫瘤中出現自適應機制，導致對內分泌治療的抗性，這就需要更好地理解抵抗機制來克服這個問題，并開發新的精確治療策略。

乳腺癌的發生與Ⅰ類磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)通路的異常激活及其相關基因突變有關，且在乳腺癌各個亞型中該通路的變化不同。由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt，也稱為PKB)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)組成的PI3K-Akt-mTOR通路作為細胞內非常重要的信號轉導途徑，在細胞的生長、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬等過程中發揮著極其重要的生物學功能，該通路的紊亂會引起一系列的疾病，包括癌癥、神經病變、自身免疫性疾病和血液淋巴系統疾病。該通路過度表達和活化是腫瘤發生的經典通路。由于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信號通路由于在細胞生長、增殖、遷移和凋亡解除中的作用，一直是乳腺癌研究熱點。也有研究發現，PI3K抑制劑在體內誘導的抗腫瘤作用并不一定是癌細胞內在機制的結果，因為這些藥物也被證明會影響腫瘤微環境，在胚胎發育和腫瘤發生過程中，血管生成都高度依賴于PI3K信號傳導。特異性針對P110ɑ的抑制劑已被證明會損害功能血管生成，這也可能導致腫瘤收縮?？傮w來說，目前經該通路靶向抑制劑治療已成為研究熱點。

研究發現，PI3K依賴性信號通路在腫瘤發生和發展中起關鍵作用。PI3K根據其編碼基因，結構特點和底物特異性可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型。其中Ⅰ型又可分為ⅠA型(PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和ⅠB型(PI3Kγ)。ⅠA型PI3K是異源二聚體酶，包含一個催化亞基p110和一個調節亞基p85。目前研究的激酶抑制劑主要是與催化亞基p110的ATP結合位點作用，通過與ATP競爭性結合其結合位點阻斷信號傳導。P110催化亞基可具體分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ四種亞型。其中用于腫瘤治療的主要是PI3Kα抑制劑和PI3Kδ。一般來說，激酶的ATP結構域都類似，因此對于PI3K的四種蛋白結構，藥物的抑制活性都類似，很難區分。