[發(fā)明專利]一種結(jié)合人淋巴細胞活化基因3(LAG-3)的抗體及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110947010.6
• 申請日: 2021-08-18
• 公開（公告）號: CN113603779B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭潔
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市元谷生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/00
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 李棟修;褚瑤楊

本發(fā)明涉及一種結(jié)合人淋巴細胞活化基因3(LAG?3)的抗體及其用途。具體而言，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包括：(a)包含SEQ?ID?NO:5的重鏈CDR1、包含SEQ?ID?NO:6的重鏈CDR2和包含SEQ?ID?NO:7的重鏈CDR3；以及(b)包含SEQ?ID?NO:8的輕鏈CDR1、包含SEQ?ID?NO:9的輕鏈CDR2和包含SEQ?ID?NO:10的輕鏈CDR3。本發(fā)明的抗體特異性識別LAG?3蛋白的同時能夠有效阻斷MHCII或FGL1與LAG?3分子的結(jié)合，具有潛在的抑瘤活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于腫瘤免疫治療領(lǐng)域，涉及一種高親和力靶向人淋巴細胞活化基因3(LAG-3)的抗體藥物及其藥物組合相關(guān)的用途。具體而言，本發(fā)明大體上涉及一種結(jié)合LAG-3的抗體及其用途。本發(fā)明大體上還涉及編碼所述抗體的核酸分子，生產(chǎn)所述抗體的細胞，以及使用所述抗體治療如癌癥等疾病的方法。

背景技術(shù)

為了防止人體由于過度的免疫反應(yīng)而破壞組織，免疫系統(tǒng)具有多種負反饋調(diào)節(jié)機制來平衡機體免疫應(yīng)答的水平和強度。同樣，腫瘤也可以利用負調(diào)節(jié)機制逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。其中，包括程序性細胞死亡1(PD-1)和細胞毒性T細胞抗原4(CTLA-4)，在限制自身組織和腫瘤細胞的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵檢查點的作用。阻斷PD-1和CTLA-4通路的免疫檢查點抑制劑顯著改善了不同癌癥類型患者的預(yù)后，并徹底改變了癌癥治療的策略。然而，部分患者對這類療法的反應(yīng)率有限，而且在大量患者中也觀察到與免疫有關(guān)的不良事件，因此迫切需要具有更高療效和更低毒性的新治療技術(shù)。除了PD-1和CTLA-4，多種共刺激和共抑制受體協(xié)同參與調(diào)節(jié)T細胞的活化。這些輔助受體是潛在的藥物靶點，開發(fā)針對這些輔助受體的新型免疫療法的競爭非常激烈。在眾多分子中，淋巴細胞活化基因3(LAG-3)有望成為僅次于PD-1的腫瘤治療的首要靶點，目前多項靶向LAG-3療法正在進行多項臨床試驗。

文獻報道，LAG-3分子同時存在四個配體分子，包括主要組織相容性復(fù)合體II(MHCII)、C型凝集素受體LSEtin、半乳糖凝集素-3(galectin-3)以及纖維蛋白樣蛋白1(FGL1)。其中，MHCII和FGL1被證實是LAG-3分子產(chǎn)生免疫抑制，發(fā)揮免疫逃逸的關(guān)鍵配體分子。因此，通過抗體阻斷LAG-3與MHCII以及FGL1的作用可以有效地解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，恢復(fù)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的能力。LAG-3與MHCII分子的結(jié)合位置位于LAG-3的第一個結(jié)構(gòu)域富含脯氨酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。FGL1是最新發(fā)現(xiàn)的一個與LAG-3免疫抑制功能密切相關(guān)的配體分子，其與LAG-3分子識別的區(qū)域與MHCII分子識別的區(qū)域空間上靠近但并不重疊，而且兩個配體分子獨立發(fā)揮免疫抑制功能。因此設(shè)計靶向LAG-3分子的抗體如果能夠同時阻斷MHCII、FGL1與LAG-3分子的相互作用，理論上可以更有效地解除LAG-3介導(dǎo)的免疫抑制，增強免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。

雜交瘤技術(shù)是目前獲得治療性抗體的主流技術(shù)之一，但是通過雜交瘤技術(shù)獲得的鼠源抗體在人體內(nèi)具有較強的免疫原性，半衰期短，需要經(jīng)過人源化改造才能進一步應(yīng)用。因此，獲得免疫原性低的人源抗體成為抗體藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。獲取人源抗體的主要手段包括：噬菌體人源抗體庫、轉(zhuǎn)基因小鼠以及單個B細胞技術(shù)。其中，轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)具有較高的技術(shù)和專利壁壘，不能廣泛普及。單個B細胞技術(shù)需要從感染或者接種疫苗的人群的外周血獲取抗體，具有一定的供者和倫理限制。而基于噬菌體人源抗體庫獲取人源抗體具有篩選周期短、人源程度高等優(yōu)勢，減少了后續(xù)抗體工程化改造的流程。

FGL1是最新(2019年)發(fā)現(xiàn)的LAG-3配體分子，因此很多處于臨床前研究的LAG-3抗體沒有考慮其是否阻斷LAG-3與FGL1的結(jié)合作用。

專利文獻CN110678484A提供一種抗PD-L1/抗LAG3雙特異性抗體，其能夠結(jié)合MHCII類分子和/或FGL1，從而阻斷LAG-3與它們的結(jié)合。其用雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生抗人LAG-3小鼠單克隆抗體，然后人源化產(chǎn)生人源化抗體。

WO2019141092公開了一種抗LAG-3抗體，其能夠阻斷LAG-3結(jié)合MHC?II和/或FGL1。其也是首先開發(fā)鼠源抗體，然后進行改造，開發(fā)該鼠源抗體的人源化抗體。