[發(fā)明專(zhuān)利]長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC01565在急性髓系白血病預(yù)后中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110944429.6
• 申請(qǐng)日: 2021-08-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113430273B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾添晟;賴(lài)國(guó)鋒;陸家雯;梁美;馮雪
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣州齊凱生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12Q1/6886
• 分類(lèi)號(hào): C12Q1/6886;C12N15/113;A61K45/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州幫專(zhuān)高智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 44674
• 代理人: 顏德昊

本發(fā)明屬于白血病預(yù)后評(píng)估技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及提供一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC01565在急性髓系白血病預(yù)后中的應(yīng)用。本發(fā)明研究了LncRNA LINC01565在急性髓系白血病的臨床相關(guān)性和預(yù)后價(jià)值。研究結(jié)果顯示，LINC01565高表達(dá)的AML患者與低表達(dá)的AML患者相比具有更低的總生存期。在化療組中，LINC01565的高表達(dá)預(yù)示著更差的預(yù)后，但在移植組中，LINC01565高低表達(dá)組患者的生存期之間無(wú)顯著差異。因此，LINC01565是急性髓系白血病AML預(yù)后的穩(wěn)定的生物標(biāo)志物，但其預(yù)后意義可能會(huì)被移植所消除。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及白血病預(yù)后評(píng)估技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC01565在急性髓系白血病預(yù)后中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

急性髓系白血病(AML)是一種遺傳多樣性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，其髓系分化和成熟受到干擾。先進(jìn)的治療方法發(fā)展迅速，但許多急性髓系白血病患者仍經(jīng)歷不良結(jié)局。傳統(tǒng)上，化療和異基因造血干細(xì)胞移植是急性髓系白血病患者的兩種主要治療方法。目前已發(fā)現(xiàn)許多基因突變，如NPM1、FLT3-ITD和DNMT3A可作為AML的預(yù)后因素，但這些突變的預(yù)后影響仍不理想。因此，在急性髓系白血病中識(shí)別具有更好預(yù)后表現(xiàn)的預(yù)后因素非常重要。

長(zhǎng)非編碼核糖核酸是長(zhǎng)度超過(guò)200納米的非編碼核糖核酸家族的成員。盡管lncRNAs的蛋白質(zhì)編碼能力有限，甚至沒(méi)有該能力，但它們參與了許多重要的生物學(xué)過(guò)程，包括剪接、轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳基因表達(dá)和染色質(zhì)修飾。競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性核糖核酸假說(shuō)(ceRNA)假設(shè)lncRNAs可以通過(guò)海綿化微小核糖核酸來(lái)調(diào)節(jié)mRNAs的表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞中，lncRNAs也在增殖、遷移、侵襲和抵抗中發(fā)揮重要作用。許多研究發(fā)現(xiàn)，在急性髓系白血病中l(wèi)ncRNAs調(diào)節(jié)失調(diào)。例如，過(guò)度激活lncRNA SOX61導(dǎo)致AML細(xì)胞系中細(xì)胞增殖增加并抑制細(xì)胞凋亡。LncRNA SBF2-AS1通過(guò)海綿抑制腫瘤抑制因子miR-188-5p抑制白血病細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯。lncRNA H22854表達(dá)的降低與復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。LINC01565，又名GR6和C3orf27，是一種長(zhǎng)基因間非蛋白編碼RNA。據(jù)報(bào)道，GR6在USCD-AML1細(xì)胞系和伴有3q21q26綜合征的AML患者中被激活。然而，LINC01565在急性髓系白血病中的作用以及LINC01565與急性髓系白血病預(yù)后的關(guān)系仍有待闡明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過(guò)從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)、TARGET數(shù)據(jù)庫(kù)和GTEx數(shù)據(jù)庫(kù)分別下載兩個(gè)AML隊(duì)列和一個(gè)正常骨髓樣本隊(duì)列的轉(zhuǎn)錄組譜，用DESeq2在TCGA-AML隊(duì)列和GTEx隊(duì)列之間進(jìn)行l(wèi)ncRNAs的差異表達(dá)分析。Kaplan-Meier生存分析和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)用于評(píng)估LINC01565在TCGA-AML隊(duì)列和TARGET-AML隊(duì)列中的預(yù)后價(jià)值。差異表達(dá)基因的功能富集和ceRNA網(wǎng)絡(luò)用于研究LINC01565在急性髓系白血病中的潛在機(jī)制。

在GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)的33種腫瘤中，LINC01565在AML中的表達(dá)最高，在TCGA-AML隊(duì)列中LINC01565的表達(dá)與正常組織相比顯著上調(diào)。此外，LINC01565的高表達(dá)與TCGA成人急性髓系白血病隊(duì)列和TARGET兒童急性髓系白血病隊(duì)列的不良預(yù)后相關(guān)。此外，LINC01565的高表達(dá)也表明僅接受化療的患者預(yù)后不良，而在TCGA-急性髓系白血病隊(duì)列中接受同種HSCT治療的患者中未發(fā)現(xiàn)顯著差異。多變量分析表明LINC01565是急性髓系白血病的獨(dú)立預(yù)后因素。差異基因和功能富集分析顯示，LINC01565可能通過(guò)參與或影響ECM受體互作通路和一些與免疫相關(guān)的信號(hào)通路如細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用信號(hào)通路和中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成信號(hào)通路對(duì)AML進(jìn)行調(diào)控。

基于LINC01565相關(guān)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)建立了一個(gè)預(yù)后模型，ceRNA網(wǎng)絡(luò)分析顯示，LINC01565與microRNA miR-210和miR-152以及13個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因共同組成調(diào)控AML疾病的網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可能通過(guò)影響過(guò)渡金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)通路對(duì)AML進(jìn)行調(diào)控。