[發明專利]一種黃嘌呤氧化酶抑制劑及其篩選方法和應用

有效

• 申請號: 202110936808.0
• 申請日: 2021-08-16
• 公開（公告）號: CN113456626B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 韓璐;劉新勝;韓葳葳;董占德;高波;李婉南
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/045;A61K31/015;A61P19/06;A61P3/10;A61P35/00;G01N30/02;G01N30/72;A61K36/28
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 申素霞

本發明提供了一種黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑及其提取方法和應用，屬于醫藥技術領域。本發明提供的黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括澤蘭色原烯、枯醇和1,5,8?對薄荷三烯中的至少兩種。本發明提供的XO抑制劑能夠與XO的活性中心形成Pi?烷基以及Pi?Pi共軛雙鍵，澤蘭色原烯和枯醇能夠與XO的活性中心形成范德華力，在上述分子間作用力存在的情況下，XO抑制劑被插入XO的疏水間隙中以占據其催化活性中心，從而阻礙了底物的進入并導致其失去原有的功能，具有抑制尿酸產生的作用，說明，澤蘭色原烯、枯醇和1,5,8?對薄荷三烯具有抑制XO的功能。為從天然產物中篩選XO抑制劑制備治療XO介導的疾病的藥物提供了新思路。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種黃嘌呤氧化酶抑制劑及其篩選方法和應用。

背景技術

痛風是一種嘌呤代謝紊亂或尿酸體內生成過多，而體外排泄減少引起的代謝性疾病。臨床表現為高尿酸血癥、痛風性關節炎、尿酸結石、痛風結石形成等。高尿酸血癥是痛風疾病發展過程中的一個階段；痛風性關節炎是血清尿酸水平增高后，尿酸沉積于關節組織引發的一系列炎癥反應。

痛風的主要起因是：當體內尿酸生成增加或排泄減少時，可導致尿酸水平增加，當超過其溶解限度時，尿酸會沉積在關節和軟組織，引起炎癥反應。尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase from buttermilk，XO)作為嘌呤代謝過程中的關鍵酶，先將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再進一步氧化為尿酸。XO抑制劑一般與鉬鐵中心的催化活性位點結合，可逆或不可逆地抑制XO活性，防止底物發生羥化反應，減少尿酸生成，降低血清中尿酸的濃度，達到治療高尿酸的效果。

葵花盤提取物具有降尿酸、抗痛風作用。然而，葵花盤提取物的化學成分復雜，目前還沒有關于葵花盤提取物中化學成分為降尿酸、抗痛風的活性物質的研究。因此從葵花盤提取物中尋找療效好、毒性小的降尿酸、抗痛風天然活性物質，是目前科研工作者亟待解決的問題。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種黃嘌呤氧化酶抑制劑及其篩選方法和應用，本發明提供的黃嘌呤氧化酶抑制劑對黃嘌呤氧化酶的抑制活性高且毒副作用小。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括澤蘭色原烯、枯醇和1,5,8-對薄荷三烯中的至少一種。

本發明提供了上述技術方案所述黃嘌呤氧化酶抑制劑的篩選方法，包括以下步驟：

將葵花盤揮發油進行氣相色譜-質譜分析鑒定，得到葵花盤揮發油的化學成分；

利用AutoDockVina軟件將所述化學成分的三維結構分別與黃嘌呤氧化酶的三維結構中的鉬鐵活性中心進行分子對接，計算對接能量，得到黃嘌呤氧化酶抑制劑；所述黃嘌呤氧化酶抑制劑的對接能量為-6.6～-6.9Kcal/mol。

優選的，所述氣相色譜-質譜分析鑒定的條件包括：色譜柱為HP-INNOWax毛細管柱；載氣為氦氣；進樣器的溫度為250～260℃；檢測器的溫度為280～300℃；烘箱在60～70℃下保持3～5min，然后以5～6℃/min的速度升至240～260℃后保溫10～15min；電子離子模式為70～85eV；質譜記錄范圍為50～550amu；離子源溫度為230～240℃。

本發明還提供了上述技術方案所述的黃嘌呤氧化酶抑制劑或上述技術方案所述篩選方法得到的黃嘌呤氧化酶抑制劑在制備治療黃嘌呤氧化酶介導的疾病的藥物中的應用。

優選的，所述制備黃嘌呤氧化酶介導的疾病包括高尿酸血癥、痛風、2-型糖尿病和腫瘤中的一種或幾種。