[發(fā)明專(zhuān)利]丁酸鈉在預(yù)防或制備治療偏頭痛藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110926863.1
• 申請(qǐng)日: 2021-08-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113521046A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于生元;遲鋮;唐聞晶;康麗;趙燈法
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/19
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/19;A61P25/06
• 代理公司: 北京繪聚高科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11832
• 代理人: 陳衛(wèi)

本發(fā)明涉及頭痛疾病技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及丁酸鈉在預(yù)防或制備治療偏頭痛藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明采用丁酸鈉外源性預(yù)防性干預(yù)硬腦膜炎性刺激大鼠模型，觀察并驗(yàn)證了丁酸鈉對(duì)炎性刺激導(dǎo)致的疼痛確有治療效果，并探討了其作用機(jī)制，取得初步的確切成果，對(duì)臨床偏頭痛新的治療手段的開(kāi)發(fā)有一定的指導(dǎo)意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及頭痛疾病技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及丁酸鈉在預(yù)防或制備治療偏頭痛藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

偏頭痛(Migraine)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是導(dǎo)致人體失能的第二大原因，多起病于兒童和青春期，中青年期達(dá)發(fā)病高峰，女性多見(jiàn)，男女患者比例約為1∶2～3，人群中患病率為5％～10％，常有遺傳背景。

偏頭痛頻繁發(fā)作將影響患者的生活工作，最直接的就是影響睡眠，因?yàn)樗卟蛔悖滋炀蜎](méi)精神，工作也大受影響。而且有部分患者常常是一工作就發(fā)作，十分耽誤事。同時(shí)，人久患頭痛疾病，性格發(fā)生變化，往往性情變得暴躁。又因?yàn)榫弥尾挥钍艿街卮笥绊懀睦泶嗳酰瑔适判模瑫r(shí)間長(zhǎng)了對(duì)人的心腦血管將產(chǎn)生不利影響，臨床上頭痛發(fā)作后腦血栓，高血壓，腦出血，臨床也較常見(jiàn)。

偏頭痛的治療目的是減輕或終止頭痛發(fā)作，緩解伴發(fā)癥狀，預(yù)防頭痛復(fù)發(fā)。治療包括藥物治療和非藥物治療兩個(gè)方面。非藥物治療主要是物理療法可采取用磁療、氧療、心理疏導(dǎo)，緩解壓力，保持健康的生活方式，避免各種偏頭痛誘因。藥物性治療分為發(fā)作期治療和預(yù)防性治療。發(fā)作期的治療為了取得最佳療效，通常應(yīng)在癥狀起始時(shí)立即服藥。治療藥物包括非特異性止痛藥如非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)和阿片類(lèi)藥物，特異性藥物如麥角類(lèi)制劑和曲普坦類(lèi)藥物。

目前無(wú)特效治療方法，可根除偏頭痛，最有效的治療方式是在偏頭疼的間隙期避免誘發(fā)因素進(jìn)行預(yù)防。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

丁酸鈉在預(yù)防或制備治療偏頭痛藥物中的應(yīng)用。

隨著近年來(lái)腦-腸軸研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)偏頭痛與腸道疾病之間有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性，其部分機(jī)制與促炎免疫增強(qiáng)有關(guān)。而丁酸作為一種腸道菌群的代謝產(chǎn)物，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在慢性擠壓傷模型以及急性?xún)?nèi)臟痛等的疼痛動(dòng)物模型中給予口服丁酸鹽治療能夠改善疼痛。在該研究背景下，本發(fā)明采用丁酸鈉外源性預(yù)防性干預(yù)硬腦膜炎性刺激大鼠模型，觀察并驗(yàn)證了丁酸鈉對(duì)炎性刺激導(dǎo)致的疼痛確有治療效果，并探討了其作用機(jī)制，取得初步的確切成果，對(duì)臨床偏頭痛新的治療手段的開(kāi)發(fā)有一定的指導(dǎo)意義。

本發(fā)明中的偏頭痛并不限于人，還可以為其他哺乳動(dòng)物。

本發(fā)明采用單次硬腦膜炎性刺激大鼠模型，通過(guò)分組及設(shè)立不同時(shí)間點(diǎn)行為學(xué)觀察，探討丁酸鈉干預(yù)對(duì)偏頭痛模型大鼠疼痛相關(guān)性行為的影響。得到，丁酸鈉干預(yù)改善了大鼠經(jīng)單次硬腦膜炎性刺激后的疼痛相關(guān)性行為，包括基線(xiàn)痛域、濕狗式抖動(dòng)次數(shù)、單側(cè)理毛及撓頭時(shí)間等。

進(jìn)一步地，所述偏頭痛是由硬腦膜炎性導(dǎo)致的頭痛。

本發(fā)明研究丁酸鈉對(duì)偏頭痛模型大鼠TNC區(qū)細(xì)胞炎性反應(yīng)的影響，觀察炎癥湯刺激誘導(dǎo)的大鼠腦PAG區(qū)、TCC區(qū)Fos蛋白表達(dá)、TCC區(qū)NF-κB通路蛋白活化及炎性因子IL-1β表達(dá)變化，驗(yàn)證丁酸鈉干預(yù)確能對(duì)炎癥湯硬腦膜刺激大鼠有疼痛改善作用以及其作用機(jī)制。得到，丁酸鈉通過(guò)抑制TNC區(qū)細(xì)胞NF-κB通路活化、抑制炎癥反應(yīng)，而達(dá)到發(fā)揮改善疼痛的作用。

進(jìn)一步地，所述丁酸鈉具有降低PAG區(qū)、TNC區(qū)以及UCSC區(qū)的Fos陽(yáng)性表達(dá)數(shù)量的作用。

進(jìn)一步地，所述丁酸鈉通過(guò)抑制TNC區(qū)細(xì)胞NF-κB通路活化來(lái)抑制炎癥反應(yīng)。

具體地，所述丁酸鈉具有降低腦內(nèi)NF-κB p65活性片段表達(dá)、增加腦內(nèi)IκB表達(dá)以及降低腦內(nèi)p-IκB表達(dá)的作用。