[發明專利]一種C-糖苷類衍生物的雜質的合成方法

有效

• 申請號: 202110921901.4
• 申請日: 2021-08-12
• 公開（公告）號: CN113372315B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 曹海燕;顧志強;張洪強;安豐偉
• 申請（專利權）人: 北京惠之衡生物科技有限公司;吉林惠升生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 丁繼恩;要然

本發明涉及藥物化學技術領域，具體公開了一種C?糖苷類衍生物的雜質合成方法。該雜質為式（I）所示化合物，其合成步驟包括：（1）將式（Ⅱ）化合物和AlCl₃溶于二氯甲烷中，滴加1?十二烷基硫醇，制備中間體1；（2）將中間體1和Cs₂CO₃溶于DMF中，氮氣保護，加入二碘甲烷升溫至85?95℃反應；冷卻至20?30℃，過濾，濾液加入TEA，DMAP，滴加乙酸酐，升溫至22?28℃反應制備中間體2；（3）將中間體2溶于甲醇中，加入KOH水溶液反應，旋干溶劑，加入飽和氯化鈉，乙腈減壓蒸餾得到白色固體。本發明所述方法解決了對照品10g級要求的規模生產問題，并提高了反應收率，降低了生產成本。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種C-糖苷類衍生物的雜質的合成方法。

背景技術

高血糖被認為是形成糖尿病并發癥的主要危險因素，并且可能與晚期Ⅱ型糖尿病的胰島素分泌受損直接相關。因此可以預計胰島素的正常化可以改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病藥物大多數為促胰島素分泌藥或胰島素增敏劑，如磺酰脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、和二甲雙胍等，具有潛在的副作用，如易引起體重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需開發作用機制新穎、安全、有效的抗糖尿病藥物。

在腎臟，葡萄糖可以自由地從腎小球濾過(約180g/天)，但幾乎在近曲小管主動轉運而重吸收。其中兩個鈉-葡萄糖轉運體對葡萄糖的重吸收發揮了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤為突出。已有證據表明SGLT-2抑制劑的一個重要的臨床優勢是不易引起低血糖癥。而抑制SGLT-1會引起糖-半乳糖吸收不良綜合征，可導致脫水，且已有證據表明SGLT-1抑制劑將延緩碳水化合物的吸收，會引起個體難以耐受的胃腸道癥狀，而選擇高的SGLT-2抑制劑不會阻斷SGLT-1在腸道轉運吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃腸道癥狀。另外，SGLT-1同樣高度表達于人體心肌組織，對其阻斷后將可能會引起心臟功能性或器質性病變。因此，開發對SGLT-2具有高選擇性的化合物對研究治療糖尿病的藥物具有重要意義。

C-糖苷類衍生物，是一種SGLT-2（鈉-葡萄糖共轉運蛋白2）抑制劑，是目前國際上極受推薦的治療2型糖尿病的新型口服降糖藥物。其選擇性抑制腎臟近曲小管的SGLT-2受體，減少葡萄糖的重吸收而促進尿糖排泄，進而降低血糖濃度。

本申請發明人在先前研究中，得到一種具有式（Ⅴ）所示結構的C-糖苷類衍生物，可作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)抑制劑制備治療和/或預防胰島素依賴型的糖尿病的藥物，記載在專利ZL201410004395.2中。

（Ⅴ）

藥品是特殊商品，藥品中所含的雜質是影響藥品質量的重要因素,往往與藥品安全性有關，且在少數情況下與效能也有關。因此，相關法律法規及藥典中均要求對藥物雜質、檢測和控制進行研究。目前還沒有關于上述ZL201410004395.2專利中式（Ⅴ）所示C-糖苷類衍生物相關雜質的研究，而本發明式（I）所示化合物即為申請人在研究上述C-糖苷類衍生物中發現的一種雜質成分。

因此，本發明旨在開發一種可規模化合成式（I）化合物的方法，用以滿足上述專利中所述C-糖苷類衍生物在雜質分析和質控方面的需求。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供一種C-糖苷類衍生物的雜質的合成方法。

所述雜質為式（I）化合物，所述合成方法包含如下步驟：

（I）

所述合成方法包括如下步驟：

（1）將式（Ⅱ）所示化合物和AlCl₃溶于二氯甲烷中，滴加1-十二烷基硫醇，制備式（Ⅲ）所示的中間體1；