[發明專利]帕納替尼、依魯替尼、凡德他尼鹽組合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202110913795.5
• 申請日: 2021-08-10
• 公開（公告）號: CN113476453A
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 田芳;高明;楊海武
• 申請（專利權）人: 深圳市泰力生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/14;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/5025;A61K31/517
• 代理公司: 深圳正和天下專利代理事務所(普通合伙) 44581
• 代理人: 赫巧莉

本發明公開了帕納替尼、依魯替尼、凡德他尼鹽組合物及其制備方法和用途。將帕納替尼、依魯替尼或凡德他尼，與酸性聚合物混合采用球磨法制備獲取得到帕納替尼、依魯替尼或凡德他尼鹽組合物。本發明的帕納替尼、依魯替尼、凡德他尼鹽組合物為穩定的無定型態，且在加速穩定性條件(40℃，75％相對濕度)下保持無定型態至少3個月。該組合物比對照物在唾液、腸道的pH環境下具有更高的瞬時溶解度和溶出速度；其中，所述對照物為藥物活性組分，或藥物活性組分市售鹽型，或噴霧干燥法制備的組合物。該組合物同時擁有較好的熱穩定性，根據其玻璃化轉變溫度，在制劑工藝中能夠承受較高的工藝溫度。

技術領域：

本發明涉及藥物技術領域，尤其是涉及帕納替尼、依魯替尼、凡德他尼鹽組合物及其制備方法和用途。

背景技術：

布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)是非受體型酪氨酸激酶Tec家族的一員，由造血細胞表達。BTK在B細胞受體信號轉導通路(BCR)中以及在前炎癥信號通路中起到重要的作用。所以，BTK抑制劑的開發是B淋巴細胞腫瘤和自身免疫性疾病治療的重要策略之一。依魯替尼是BTK抑制劑的首個創新藥，用于B細胞淋巴癌和慢性淋巴細胞白血病的治療。

帕納替尼是美國FDA在2012年批準的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能夠有效抑制BCR-ABLT315I突變的TKI，同時該藥物毒性通常較低。是治療白血病的療效較好的藥物。

凡德他尼是VEGFR(血管內皮生長因子受體)、EGFR(表皮生長因子受體)和RET(轉染期間重新排列)酪氨酸激酶的有效選擇性抑制劑。用于治療不可切除的局部晚期或轉移性疾病患者的癥狀性或進行性甲狀腺髓樣癌。

帕納替尼、依魯替尼和凡德他尼屬于難溶性化合物。低溶解度影響藥物在胃腸道的吸收，進而影響生物利用度。成鹽可改善溶解度，常規成鹽技術是將堿性藥物活性成分與酸性物質溶解于溶劑中，使分子充分接觸進行中和反應后獲取對應的鹽。比如依魯替尼的鹽酸鹽是通過將依魯替尼溶解于甲醇溶劑中與鹽酸反應制備的。(上海醫藥工業研究院.依魯替尼鹽、其晶體、制備方法、藥物組合物及應用：CN201711125031.X[P].2019-05-21.)。傳統的藥物鹽的制備方法需使用有機溶劑，在工業生產藥物產品存在溶劑殘留風險。

發明內容：

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出一種帕納替尼、依魯替尼、凡德他尼鹽組合物及其制備方法。該制備方法的不需要使用溶劑，把藥物活性組分與酸性藥物輔料通過球磨的方法獲取鹽組合物，該組合物為穩定的無定型態，具有較高的熱穩定性，且在唾液、腸道的pH環境下具有更高的瞬時溶解度和溶出速度；該組合物可通過制備成多種形式的藥物制劑進行給藥。

本發明的帕納替尼、依魯替尼、凡德他尼鹽組合物是通過以下方法制備的，采用的工藝為球磨法，其包含如下步驟：

將帕納替尼、依魯替尼或凡德他尼，與酸性聚合物混合采用球磨法制備獲取得到帕納替尼、依魯替尼或凡德他尼鹽組合物。

在本發明的一些實施方式中，所述酸性聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)，鄰苯二甲酸羥丙基纖維素乙酸酯(HPCAP)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素乙酸酯(HPMCAP)和鄰苯二甲酸甲基纖維素乙酸酯(MCAP)其中至少一種。

在本發明的一些實施方式中，所述的帕納替尼、依魯替尼或凡德他尼在組合物中質量占比為5～70％。進一步優選，所述的帕納替尼、依魯替尼或凡德他尼在組合物中質量占比為40％，酸性聚合物占比60％。

在本發明的一些實施方式中，所述的球磨，球磨頻率10～30Hz，球磨時間5～90min。

在本發明的一些實施方式中，在球磨前可以放置或不放置于-20℃環境冷凍0～60min。