[發明專利]基于肝素改性殼聚糖/纖維素微球的血液灌流吸附劑、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202110913663.2
• 申請日: 2021-08-10
• 公開（公告）號: CN113600148B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 蘇白海;李育霈;楊嘉慶;張斯睿;宋濤;于喬;羅欣瑤;楊欽博;耿際雯;張竹韻;趙偉鋒
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: B01J20/26
• 分類號: B01J20/26;B01J20/28;B01J20/30;A61M1/36
• 代理公司: 成都啟慧金舟知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51299
• 代理人: 何媛

本發明公開了一種基于肝素改性殼聚糖/纖維素微球的血液灌流吸附劑，屬于生物材料技術領域，所述血液灌流吸附劑包括交聯殼聚糖/纖維素微球，所述交聯殼聚糖/纖維素微球外接枝有肝素涂層，還公開了其制備方法以及應用；本發明的吸附劑具有較好的力學強度和穩定性，從而更好地滿足血液灌流對血液灌流吸附劑機械強度的需要，所含殼聚糖分子中所帶豐富的氨基使得吸附劑帶有豐富的正電荷，可高效清除帶負電荷的內毒素；吸附劑外層中的肝素涂層則可與組蛋白形成復合物，從而快速清除血液中的組蛋白；本發明的的血液灌流吸附劑可通過多吸附靶點清除膿毒癥患者血液中多種致病因子，從而增強血液凈化治療對膿毒癥患者的治療效果。

技術領域

本發明涉及生物材料/血液接觸材料技術領域，尤其涉及一種基于肝素改性殼聚糖/纖維素微球的血液灌流吸附劑、其制備方法及其應用。

背景技術

膿毒癥是機體由于細菌、病毒或真菌感染導致的免疫系統失調從而導致危及生命的器官功能障礙的一系列臨床綜合征。膿毒癥在危重患者中發病率高，是危重患者最主要死因，我國每年約有250萬人被確診為膿毒癥，約70萬人死于膿毒癥。目前，膿毒癥的治療主要包括廣譜抗生素抗感染治療、液體復蘇及必要時血管升壓藥治療等；但這些傳統治療的治療效果較差，膿毒癥患者的死亡率仍高達20％，重癥膿毒癥和膿毒性休克患者的死亡率則更高。

血液凈化治療(如血液灌流、血漿置換及血液透析率過等)是重癥膿毒癥和膿毒性休克患者的重要輔助治療。血液凈化可清除膿毒癥患者血液中異常蓄積的多種致病因子(如內毒素、炎癥因子、致病細菌等)從而改善膿毒癥患者預后。

在膿毒癥中，血液循環中較高的內毒素及組蛋白濃度均與患者多器官功能衰竭嚴重程度及病死率均密切相關。

其中，內毒素是革蘭氏陰性細菌外膜的主要成分，是在膿毒癥中研究最多的病原相關分子模式。內毒素可特異性激活免疫細胞表面的多種輔助因子(內毒素結合肽及Toll樣受體等)，從而激活免疫細胞內下游的多個信號通路，誘發機體在膿毒癥發生時產生過度激活的免疫應答，促進促炎性細胞因子及抑炎性細胞因子在血液循環中的釋放，導致宿主免疫失衡。內毒素是公認的誘發膿毒癥患者體內異常免疫應答的扳機點。然而，在臨床試驗中，多種中和膿毒癥患者血液中內毒素的藥物并不能改善膿毒癥患者預后，降低膿毒癥患者死亡率。鑒于此，血液凈化逐步成為膿毒癥患者內毒素清除的主要治療方法，目前商業化的用于內毒素吸附的血液凈化吸附材料主要包括oXiris膜及多粘菌素B吸附柱兩種，但其內毒素吸附效果不佳(最大內毒素吸附量低)，不適用于血液中內毒素濃度超過10ng/mL的重癥膿毒癥患者。例如，最新的EUPHRATES隨機對照臨床試驗發現多粘菌素B吸附柱用于膿毒血癥患者治療時無法顯著地改善患者28天生存率，具體原因可能是：1)多鉆菌素B吸附柱內毒素吸附效果不佳，在治療過程中無法實現對內毒素的有效清除；2)多鉆菌素B吸附柱不能吸附膿毒癥患者血液中細菌及組蛋白等其他致病因子，治療原理單一，而單一的內毒素吸附治療模式可能嚴重影響其對膿毒血癥的治療效果(Dellinger RP,Bagshaw SM,Antonelli M,et al.Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-DayMortality in Patients With Septic Shock and Elevated Endotoxin Level:TheEUPHRATES Randomized Clinical Trial[J].JAMA.2018:320(14):1455-1463)。

另外，組蛋白是膿毒癥發生、進展過程中另一個重要的致病因子。膿毒癥患者在入侵病原體的刺激下出現免疫細胞激活、大量中性粒細胞細胞外陷阱形成及細胞凋亡/壞死，從而導致細胞內組蛋白釋放到血液中，引起血液循環中組蛋白異濃度常增高，進而引起血管內皮細胞損害、炎性細胞因子風暴、彌漫性血管內凝血及多器官功能衰竭。組蛋白是近年來研究最火熱的膿毒癥治療靶點之一。