[發(fā)明專利]柚皮素和柚皮苷在腫瘤放射治療中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110911209.3
• 申請(qǐng)日: 2015-07-10
• 公開（公告）號(hào): CN113521056A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁偉;張春玲;曾文峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61K31/7048;A61P35/00;A61P11/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京市誠(chéng)輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 楊帥峰;岳東升

本發(fā)明涉及一種柚皮素和柚皮苷在腫瘤放射治療中的應(yīng)用，特別是制備腫瘤放射治療增敏同時(shí)降低放射性損傷的制劑的應(yīng)用，以及制備調(diào)控與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子的釋放的制劑的應(yīng)用。并且，不同于傳統(tǒng)的放療保護(hù)劑，柚皮素和柚皮苷并不通過(guò)抗氧化對(duì)抗自由基進(jìn)行放療保護(hù)，而是在放療保護(hù)的同時(shí)有很好的增效作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥產(chǎn)品技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種柚皮素(naringenin)和柚皮苷(naringin)在腫瘤放射治療中的應(yīng)用，特別是制備腫瘤放射治療增敏同時(shí)降低放射性損傷的制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

放射治療(放療)是腫瘤治療中不可缺少的手段之一。在所有惡性腫瘤病人中，大約60-70％的患者在其治療過(guò)程中要接受放射治療。有不少腫瘤可以通過(guò)放療手段治愈，如：早期的舌癌、鼻咽、喉癌、食管癌和宮頸癌的放療治愈率為90％左右[Hogle WP，SeminOncol Nurs，22(4)：212-220，(2006)]。但是放療在殺滅腫瘤的同時(shí)，會(huì)引起正常組織(包括放射罩內(nèi)正常組織及遠(yuǎn)處組織如骨髓)的非目標(biāo)效應(yīng)，這也是制約放療療效的主要原因。盡管通過(guò)改善放療設(shè)備，提高放療精確度，配合使用放療增敏劑及聯(lián)合化療等手段，仍未取得滿意的療效。其主要原因是正常組織不能耐受放射性損傷，影響了放療劑量的進(jìn)一步提高，嚴(yán)重者可能危及患者的生命。尤其在胸部腫瘤放療中，如肺癌，食管癌，乳腺癌和縱膈腫瘤的放射治療，放射性肺損傷是臨床上最常見(jiàn)并發(fā)癥。

放射性肺損傷一般表現(xiàn)為早期放射性肺炎和后期放射性肺纖維化兩個(gè)階段，這種損傷不僅會(huì)降低局部腫瘤控制率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，由此造成的呼吸衰竭是放射性損傷的主要致死原因之一；不僅如此，放射性肺損傷引起的局部缺氧、炎癥反應(yīng)、血管再生、局部微環(huán)境的改變以及免疫抑制等能促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[van den Brenk，H.A et al，Br J Radiol，47(558)：p.332-336，(1974)]。由此看來(lái)，臨床上對(duì)放射性肺損傷的治療尤為重要，但是缺乏對(duì)放射性肺損傷的有效治療藥物，通常是經(jīng)驗(yàn)性使用大劑量糖皮質(zhì)激素和抗炎藥進(jìn)行對(duì)癥處理。這些措施不但沒(méi)有提高放療的治療效果反而引起許多副反應(yīng)，如大量糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期使用造成機(jī)體的免疫抑制有促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。尋找既能預(yù)防和治療放射性肺損傷，又能降低或阻止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的藥物是腫瘤放療亟待解決的關(guān)鍵難題。

通常認(rèn)為放療引起的效果主要是DNA損傷或者自由基的誘發(fā)發(fā)揮了殺傷腫瘤的作用[Muruve DA et al，Nature，452(7183)：103-107，(2008)]，DNA碎片及活性氧也誘發(fā)了后續(xù)的炎癥反應(yīng)，激活的巨噬細(xì)胞合成和分泌大量炎癥因子，如TNF-α、IL-1β、IL-8等，大量的TNF-α和纖維連接素共同形成初期的急性肺炎，同時(shí)還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并分泌大量膠原；且肺照射造成肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA斷裂細(xì)胞死亡以及ROS/RNS水平升高的氧化損傷會(huì)引起HIF的蓄積，加速腫瘤細(xì)胞HIF轉(zhuǎn)錄翻譯并上調(diào)HIF的活性[Lerman，O.Z.，et al.，Blood，116(18)：3669-3676，(2010)]。脈管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)由于缺氧刺激產(chǎn)生大量的趨化因子SDF，與受體CXCR4結(jié)合，促使BMDCs被募集到炎癥損傷和缺血局部[Du，R.，et al.，CancerCell，13(3)：206-220，(2008)]。大量研亢顯示BMDCs對(duì)腫瘤新生血管的形成和生長(zhǎng)至關(guān)重要，這些微環(huán)境的變化為腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移提供了有利的條件。

放療后經(jīng)歷了早期持續(xù)的免疫應(yīng)答會(huì)引起慢性炎癥，隨后將開啟組織重建及修復(fù)過(guò)程，正常的組織修復(fù)，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)促使肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β及組織連接生長(zhǎng)因子CTGF的大量分泌，TGF-β是一種多功能性的細(xì)胞因子，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，是纖維化發(fā)生過(guò)程中最直接的細(xì)胞因子[Sime，P.J.，etal.，Am J Pathol，153(3)：825-832，(1998).]。不過(guò)放療后的組織修復(fù)過(guò)程與正常組織受損的修復(fù)不同，放療引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能失調(diào)，演變成血管病變，組織缺氧后產(chǎn)生不可控的增殖期，最后導(dǎo)致放射誘發(fā)的晚期纖維化形成。