[發(fā)明專利]NH2-PEG5-NHBoc的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110907276.8
• 申請日: 2021-08-09
• 公開（公告）號: CN113480453B
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉天柱;羅宇;王子安
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州昊帆生物股份有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C269/04;C07C271/16;C07C303/28;C07C309/73;C07C213/08;C07C217/08
• 代理公司: 北京迎碩知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11512
• 代理人: 張群峰

1.一種NH2-PEG5-NHBoc的合成方法，所述NH2-PEG5-NHBoc表示[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其特征在于，包括如下步驟：

步驟S1，以2-[2-(三苯甲基-氨基)-乙氧基]-乙醇和(2-(2-(2-(芐氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基-4-對甲苯磺酸酯為起始原料，發(fā)生取代反應(yīng)，生成第一中間產(chǎn)物，所述第一中間產(chǎn)物為[2-(2-{2-[2-(2-芐氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-三苯甲基胺；

步驟S2，將所述第一中間產(chǎn)物與氫氣發(fā)生催化氫化，隨后與Boc酸酐發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成第二中間產(chǎn)物，所述第二中間產(chǎn)物為[2-(2-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；

步驟S3，將所述第二中間產(chǎn)物與對甲苯磺酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成第三中間產(chǎn)物，所述第三中間產(chǎn)物為對甲苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯；

步驟S4，將所述第三中間產(chǎn)物與疊氮化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成第四中間產(chǎn)物，所述第四中間產(chǎn)物為[2-(2-{2-[2-(2-疊氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；

步驟S5，將所述第四中間產(chǎn)物與氫氣發(fā)生還原反應(yīng)，生成所述[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟S1中，在第一溶劑中，在第一堿的作用下發(fā)生所述取代反應(yīng)，其中，所述第一溶劑為N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物，所述第一堿為氫化鈉，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時間為6～10小時。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟S2包括：

步驟S21，在第二溶劑與濃鹽酸中，在催化劑作用下使所述第一中間產(chǎn)物與氫氣發(fā)生催化氫化；

步驟S22，在所述催化氫化反應(yīng)結(jié)束后，在溶液中加入Boc酸酐以發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成所述第二中間產(chǎn)物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟S21中，所述催化劑為10％Pd/C，所述濃鹽酸與所述第一中間產(chǎn)物的摩爾比為2.7:1，且所述催化劑與所述第一中間產(chǎn)物的質(zhì)量比為0.1:1，所述第二溶劑為甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化氫化反應(yīng)的溫度為40～60℃，反應(yīng)時間為8-12小時。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟S22中，在所述催化氫化反應(yīng)結(jié)束后，進行抽濾并調(diào)節(jié)濾液的pH值為6-8，此后在濾液中加入Boc酸酐以發(fā)生所述親核取代反應(yīng)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟S22中，所述第一中間產(chǎn)物：Boc酸酐的摩爾比為1:1.1，反應(yīng)溫度為40～60℃，反應(yīng)時間為4-8小時。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟S3中，在第三溶劑中，在第二堿的作用下，使所述第二中間產(chǎn)物與對甲苯磺酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)，其中，所述第三溶劑為二氯甲烷，所述第二堿為三乙胺、吡啶、或其混合物，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為6～10小時。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟S4中，在第四溶劑中使得所述第三中間產(chǎn)物與所述疊氮化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)，其中，所述第四溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，所述疊氮化鈉與所述第三中間產(chǎn)物的摩爾比為1.1:1，反應(yīng)溫度為50～80℃，反應(yīng)時間為5～8小時。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟S5中，在第五溶劑中，在催化劑10％Pd/C的作用下，使所述第四中間產(chǎn)物與氫氣發(fā)生還原反應(yīng)，所述第五溶劑為甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化劑10％Pd/C與所述第四中間產(chǎn)物的質(zhì)量比為0.1:1，反應(yīng)溫度為10～25℃，反應(yīng)時間為8～10小時。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在反應(yīng)得到所述第一中間產(chǎn)物、第二中間產(chǎn)物、第三中間產(chǎn)物、以及第四中間產(chǎn)物后，分別進行抽濾、洗滌濾餅、干燥、蒸干溶劑以進行提純，并將提純后的所述第一中間產(chǎn)物、第二中間產(chǎn)物、第三中間產(chǎn)物、以及第四中間產(chǎn)物用于下一步進行反應(yīng)。