[發(fā)明專利]一種?；螂孱惢衔镌谥苽淇鼓c道病毒藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110906629.2
• 申請日: 2021-08-09
• 公開（公告）號: CN113582969B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設計）人: 周海兵;吳叔文;許智超;劉欣瑾
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D333/70
• 分類號: C07D333/70;C07D333/38;C07D213/75;C07D215/38;C07C335/26;C07C275/54;C07F5/02;C07F9/12;C07D233/86;C07D249/08;A61P31/14;A61K31/17;A61K31/381;A
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

本發(fā)明公開了一種?；螂孱惢衔镌谥苽淇鼓c道病毒藥物中的應用，屬于醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明的?；螂孱惢衔锏慕Y構如通式(I)、(II)、(III)所示，以取代的酰氯化合物、硫氰酸胺和胺類化合物為原料，反應得到通式(I)所示酰基硫脲類化合物；以通式(I)所示?；螂孱惢衔锱c氯乙酰氯為原料，于溶劑中反應得到通式(II)所示酰基硫脲類化合物；以通式(I)所示酰基硫脲類化合物為原料，與鹵代底物于溶劑中反應得到通式(III)所示?；螂孱惢衔?。本發(fā)明的?；螂孱惢衔锞哂锌鼓c道病毒活性，可用于制備抗腸道病毒的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種?；螂孱惢衔镌谥苽淇鼓c道病毒藥物中的應用。

背景技術

腸道病毒是小核糖核酸病毒科的無包膜單鏈RNA病毒，突變性較高。腸道病毒包含人腸道病毒(A、B、C、D)和非人腸道病毒。其中隸屬于腸道病毒科的腸道病毒71型(EV-A71)、腸道病毒68型(EV-D68)、柯薩奇病毒A16型(CVA16)、脊髓灰質炎病毒在社會發(fā)展歷史中對人類的生命財產(chǎn)健康安全造成了嚴重威脅。盡管目前脊髓灰質炎病毒已經(jīng)被消滅，然而在我國普遍流行的腸道病毒71型以及北美地區(qū)流行的腸道病毒68型依舊是全世界嬰幼兒生命健康安全的重大威脅。

手足口病(Hand,foot and mouth disease,HFMD)是一種主要由腸道病毒71(Enterovirus71,腸道病毒)與柯薩奇病毒A16(CVA16)感染引起的常見嬰幼兒傳染疾病，病毒可通過糞-口途徑傳播或飛沫傳播導致感染。其臨床癥狀有發(fā)燒，咽喉痛，手、腳、舌、口腔黏膜出現(xiàn)水泡疹等。其中腸道病毒引發(fā)的手足口病更為嚴重，往往與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密不可分的關系，如引起腦膜炎、乙型腦炎、急性癱瘓，甚至能夠導致死亡。此外，EV-D68也主要對嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。

以腸道病毒71型為例，腸道病毒中大約含有7400個核苷酸，這些核苷酸又組成了四種衣殼蛋白(VP1-VP4)和七種非結構蛋白(2A、2B、2C、3A、3B、3C、3D)，這些蛋白在病毒的吸附、侵入、脫殼和復制過程中起著重要的作用，當中每一個蛋白都可作為抗病毒藥物的靶標。如病毒衣殼蛋白抑制劑pleconaril(普利康拉利)，3C蛋白酶抑制劑rupintrivir(蘆平曲韋)，3D聚合酶抑制劑gemcitabine(吉西他濱)和PI4KB抑制劑enviroxime(恩韋肟)均已達到臨床前或早期臨床開發(fā)階段，但由于抗病毒療效有限或安全性問題，它們止步于臨床研究階段，無法真正應用于市場。因此合成一系列新型結構骨架的腸道病毒小分子抑制劑是十分有必要的。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術存在的不足，提供一種?；螂孱惢衔锛捌鋺?，所述的酰基硫脲類化合物具有抗腸道病毒活性，可以作為新的抗腸道病毒藥物進行開發(fā)，具有廣泛的應用前景。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術方案如下：

第一方面，提供一種下述通式(I)、(II)、(III)所示的?；螂孱惢衔锘蚱渌幚砘蛏砩峡山邮艿柠}，

R¹為烷基或者是帶有不同取代基的苯環(huán)、芳香雜環(huán)結構，其中取代基可以是烷基取代基、鹵素取代基、烷氧基取代基、雜烷基取代基，且包括上述取代基的單取代、多取代等各種自由組合方式；

R²為烷基或者是帶有不同取代基的苯環(huán)、芳香雜環(huán)結構，其中取代基可以是烷基取代基、鹵素取代基、烷氧基取代基、雜烷基取代基，且包括上述取代基的單取代、多取代等各種自由組合方式；

R³為單取代或者多取代的烷基取代基、鹵素取代基、烷氧基取代基、雜烷基取代基；

R⁴為烷基取代基、烷氧基取代基、雜烷基取代基、酰基取代基，或者是帶有不同取代基的苯環(huán)、芳香雜環(huán)結構，其中取代基可以是烷基取代基、鹵素取代基、烷氧基取代基、雜烷基取代基，且包括上述取代基的單取代、多取代等各種自由組合方式；