[發(fā)明專利]一種瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110902512.7
• 申請日: 2021-08-06
• 公開（公告）號: CN113754650B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳挺;劉成;錢堅鋒;余依玲;王正豪;黃亮亮
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北宇陽藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;C07D417/12
• 代理公司: 武漢智嘉聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 42231
• 代理人: 萬青青

1.一種瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯與化合物1通過縮合反應(yīng)得到化合物2；

S2、所述化合物2通過氧化反應(yīng)得到化合物3；

S3、所述化合物3與化合物4通過Julia-Kocienski Olefination縮合反應(yīng)得到瑞舒伐他汀中間體；

反應(yīng)路線如下：

其中，R為C₁～C₃的烷基或C₁～C₃烷氧基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述化合物1為4-甲基-2-巰基苯并噻唑、5-甲基-2-巰基苯并噻唑、6-甲基-2-巰基苯并噻唑、5-甲氧基-2-巰基苯并噻唑、6-甲氧基-2-巰基苯并噻唑中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述步驟具體為：

(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯與化合物1在無機堿、相轉(zhuǎn)移催化劑、溶劑A存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物2；

所述化合物2在催化劑、氧化劑、溶劑B存在下通過氧化反應(yīng)得到化合物3；

所述化合物3和化合物4在有機堿、溶劑C存在下低溫下合成化合物5。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述無機堿為Na₂CO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、NaOH、KOH中的至少一種；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑；所述溶劑A為乙腈、DMF、DMAc、NMP、DMSO中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯與化合物1的摩爾比為1:1.02～1.10；所述(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯與無機堿、相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為1：(0.2～0.5)：(0.05～0.1)。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述催化劑為磷鉬酸、三氧化鎢、鉬酸銨中的至少一種；所述氧化劑為雙氧水或過氧酸；所述溶劑B為乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述化合物2與催化劑、氧化劑的摩爾比為1：(0.01～0.5)：(3～6)。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述有機堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、LDA的其中一種；所述溶劑C為甲苯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳的至少一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述化合物3與化合物4的摩爾比為1：(1.05～1.10)；所述化合物3與有機堿的質(zhì)量比為1：(0.1～0.3)。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述瑞舒伐他汀鈣中間體的高選擇性合成方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)的溫度為60～150℃，所述縮合反應(yīng)的時間為12～24h；所述氧化反應(yīng)的溫度為10～50℃，所述氧化反應(yīng)的時間為10～20h；所述低溫下合成化合物的溫度為-50～0℃，時間為8～16h。