[發明專利]甲磺酸帕拉德福韋C晶型及其應用

在審

• 申請號: 202110894736.8
• 申請日: 2020-05-07
• 公開（公告）號: CN113651853A
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 郭維博;張登科;金偉麗;何凱敏;高中強;田丹
• 申請（專利權）人: 西安新通藥物研究股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6574
• 分類號: C07F9/6574;C07C309/04;C07C303/32;A61K31/675;A61P31/20;A61P1/16;A61P3/00
• 代理公司: 北京商專潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 朱棟梁

本發明公開了(+)?順?9?{2?[4?[(S)?(3?氯苯基)?2?氧?1,3,2–二氧磷雜六環?2?亞甲基]?1?乙基}腺嘌呤甲磺酸鹽(甲磺酸帕拉德福韋)的C晶型。本發明還提供了包括該晶型的藥物組合物以其在制備藥物中的應用。

本申請是中國專利申請第202010376833.3號(申請日：2020年5月7日)的分案申請，其全文納入本申請參考。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體而言，本發明涉及甲磺酸帕拉德福韋的晶型及其應用等。

背景技術

甲磺酸帕拉德福韋，英文名稱為Pradefovir Mesylate，化學名稱為(+)-順-9-{2-[4-[(S)-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2–二氧磷雜六環-2-亞甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸鹽，其結構如式(I)所示：

該化合物是中國專利CN1964967A號公開的PMEA肝靶向前藥，在肝臟CYP3A4酶的催化下轉化為有藥物活性的PMEA，適用于治療乙型肝炎病毒活動復制，并伴有血清氨基酸轉移酶持續升高或肝組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。可以顯著抑制乙型肝炎病毒的復制，療效顯著。對拉米夫定耐藥的變異株也有明顯的抑制作用，解決了抗乙肝病毒藥物的耐藥性問題；與阿德福韋酯相比，其肝靶向性避免了藥物代謝造成的腎毒性。

中國專利CN102827206A報道了兩種晶型，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ；晶型Ⅰ是在含水的乙腈中結晶所得；晶型Ⅱ是在含水的甲醇中所得。此后沒有新的甲磺酸帕拉德福韋晶型被報道。

在甲磺酸帕拉德福韋是否進一步存在新的(單)晶型尚無法預期的情況下，可用于結晶的現有溶劑及混合溶劑更是天文數字般多，然而，本發明人沒有畏縮，進行了長期艱苦的研究，發現對甲磺酸帕拉德福韋進行結晶，晶體分布比較復雜，常結晶出多晶，不容易獲得單晶，但是本發明人最終令人預料不到地有效結晶獲得了一系列晶體，并從中優選出5種不同的單晶，在穩定性方面帶來了優勢，從而便于生產、儲運和/或提高肝靶向治療的安全性。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供甲磺酸帕拉德福韋的的新晶型。另外，本發明還提供了該晶型的制備方法、包含該晶型的藥物以及治療方面的應用和檢測方法等。

具體而言，在第一方面，本發明提供了甲磺酸帕拉德福韋的晶體，其選自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型和E晶型之一。

在本文中，如無相反的指示，術語“晶體”和“晶型”可以互換使用，指的是內部質點在三維空間呈周期性重復排列的固體；術語“(某)晶型”、“晶型(某)”和“(某)型晶體”可以互換使用，指的是具體所指代的某種晶體。優選本發明第一方面的晶體是單晶。

在本發明第一方面的晶體中，A型晶體具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。在本發明的具體實施方式中，A晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ(°,±0.2)：11.0°，12.0°，13.0°，16.5°，17.6°，19.7°，20.5°，22.0°，24.2°，26.4°，27.5°，27.9°，28.4°，33.6°，41.5°，45.6°處有衍射峰；另外，A型晶體的差熱分析曲線在196.9℃有一尖吸熱峰；

B型晶體具有基本上如圖3所示的X-射線粉末衍射圖譜。在本發明的具體實施方式中，B晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ(°,±0.2)：11.8°，12.8°，16.3°，17.4°，19.7°，20.2°，21.9°，24.0°，25.3°，26.1°，26.9°，27.2°，27.7°，28.1°處有衍射峰；另外，B型晶體的差熱分析曲線在191.8℃有一尖吸熱峰；