[發(fā)明專利]SLC12A5及其抑制劑的應用

有效

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• 申請日: 2021-08-04
• 公開（公告）號: CN113584172B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發(fā)明（設計）人: 徐迅迪;佟慶
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅二醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;G01N33/574;A61K31/501;A61K31/7088;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉猛

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術領域，公開了SLC12A5及其抑制劑的應用。本發(fā)明通過特異性抑制劑從分子水平和蛋白水平對SLC12A5進行抑制，與對照相比，無論在體內還是在體外，通過抑制SLC12A5的表達和活性均可以顯著的抑制肝癌細胞的增殖，從而提示了以SLC12A5為靶點可以提供一種制備治療或改善肝癌的藥物和治療肝癌的新途徑。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術領域，具體涉及SLC12A5及其抑制劑的應用。

背景技術

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC,簡稱肝癌)是一種惡性程度非常高的腫瘤，因其起病隱匿、進展迅速，病死率在全世界惡性腫瘤中居第二位。雖然手術切除、腫瘤血管栓塞和射頻消融等治療方式有效地提高了肝癌患者的生存率，但是多數患者終因肝癌侵襲進展，預后極差。從分子水平探索肝癌的發(fā)病機制，尋找影響其發(fā)生和進展的關鍵分子，評估其成為分子標記物和干預靶點的可能性，將為發(fā)現并鑒定新型治療靶點，制定有效的治療策略奠定理論基礎。

溶質轉運蛋白(Solute Carrier,SLC)超家族是一類重要的細胞膜蛋白家族，介導細胞與外界以及細胞內各類溶質的跨膜運輸，參與了細胞間的能量傳遞、營養(yǎng)代謝、信號傳導等重要的生理病理過程。SLC12A5是溶質轉運蛋白家族的成員，是Na⁺/K⁺、Cl^-在細胞膜上的共轉運蛋白，在健康的人體中多表達于大腦組織。SLC12A5存在兩種亞型，由不同的啟動子啟動產生，研究發(fā)現，缺乏這兩種亞型的小鼠會在出生后不久因為呼吸衰竭以及運動缺陷而死亡。SLC12A5在中樞神經系統神經元中高表達。很多神經系統疾病的研究表明，SLC12A5的異常表達與癲癇發(fā)作有關，也與應激障礙、慢性疼痛以及精神問題相關。近年來也有研究發(fā)現SLC12A5在膀胱移行細胞癌、結直腸癌和肺腺癌等腫瘤疾病中高表達。該基因能顯著增強細胞增殖和促進G1－S期轉化，抑制腫瘤細胞凋亡，但是其在其他癌癥中的作用仍未有相關研究和報道。

目前國內外關于SLC12A5在神經系統之外的研究很少，特別是在肝臟中的研究寥寥無幾。

發(fā)明內容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供SLC12A5(Solute Carrier Family 12 Member5)作為治療或改善肝癌的靶點中的應用，即任何形式的對其抑制、沉默、敲除、降低表達的方式或物質都可以應用于治療或改善肝癌或其相關藥物制備中；

本發(fā)明的另外一個目的在于提供SLC12A5抑制劑在制備治療或改善肝癌的藥物中的應用。

本發(fā)明應用SLC12A5的小分子特異性抑制劑VU0240551在體內和體外檢測抑制肝癌細胞的增殖能力；VU0240551的CAS號：893990-34-6，分子式：C₁₆H₁₄N₄OS₂，分子量：342.44，是SLC12A5通道的抑制劑，結構式如下：

結果顯示，VU 0240551作用于Huh7和HepG2細胞，克隆形成實驗表明VU 0240551治療對肝癌細胞的生長具有明顯的抑制作用，MTs檢測發(fā)現VU 0240551能夠有效抑制Huh7和HepG2細胞的增殖作用。

與體外結果一致，與對照腫瘤相比，VU 0240551治療顯著降低了裸鼠皮下移植瘤的生長。這些數據表明，SLC12A5的靶向抑制劑VU 0240551可以通過抑制SLC12A5的生物學功能起到抑制肝癌增殖能力的作用。