[發(fā)明專利]一種治療骨骼代謝性疾病的藥物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110891623.2
• 申請日: 2021-08-04
• 公開（公告）號: CN113599500A
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王寶利;吳曉文;周杰;朱恩東;袁海瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院（天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院;天津代謝病防治中心）
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 趙穎

本發(fā)明涉及一種治療骨骼代謝性疾病的藥物及其應(yīng)用。所述藥物包括上皮調(diào)節(jié)蛋白(Epiregulin)。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)Epiregulin參與骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨/成脂分化過程，通過提高自噬相關(guān)基因ULK?1、Beclin?1、Atg5、Atg7的表達(dá)，激活自噬信號通路，能夠提高骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化標(biāo)志基因Runx2、Osterix、堿性磷酸酶、骨橋蛋白的表達(dá)，并抑制成脂分化標(biāo)志基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、脂肪酸結(jié)合蛋白4和adipsin的表達(dá)，從而促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，抑制成脂分化，并首次發(fā)現(xiàn)Epiregulin蛋白可以有效防治去卵巢小鼠的骨丟失。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療骨骼代謝性疾病的藥物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(Bone mesenchymal stem cells，BMSCs)是一類具有多向分化潛能的細(xì)胞，可分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、腱細(xì)胞、成肌細(xì)胞和內(nèi)臟中胚層細(xì)胞。骨髓基質(zhì)干細(xì)胞作為成骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞共同的祖細(xì)胞，在成脂與成骨的分化過程中存在著此消彼長的競爭關(guān)系，在骨的維持中起著至關(guān)重要的作用，成骨和成脂分化失衡是許多人類疾病中常見的現(xiàn)象，如骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏松癥一般與年齡有關(guān)，是一種骨骼代謝性疾病，其特征是骨密度低、骨量減少、骨骼微結(jié)構(gòu)惡化、脂肪細(xì)胞浸潤、骨骼脆性增加，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

骨骼是一個(gè)動態(tài)器官，在機(jī)械應(yīng)力與重力作用下，它通過持續(xù)的重塑來維持其礦化平衡及自身的結(jié)構(gòu)完整。在體內(nèi)微環(huán)境中，成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞合成并分泌旁分泌信號分子，包括生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子，使骨形成與骨吸收平衡，這一過程也與血管生成耦合，共同維持骨骼的重塑和結(jié)構(gòu)。

表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)家族配體及其受體的信號網(wǎng)絡(luò)是目前研究最多的信號系統(tǒng)之一，它以多種方式調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、存活、粘附、遷移和分化。EGF家族配體包括EGF、雙向調(diào)節(jié)蛋白 (ampiregulin，AREG)和轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factorα，TGFα)、肝素結(jié)合表皮生長因子(Heparin bindinggrowth factor，HB-EGF)、β細(xì)胞調(diào)節(jié)素(β-cellulin，BTC)和上皮調(diào)節(jié)蛋白(epiregulin，EREG)；表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)一種是位于多種類型細(xì)胞表面的 170-kDa糖蛋白，其特征是配體依賴的酪氨酸激酶活性。

上皮調(diào)節(jié)蛋白(Epiregulin，Ereg)基因位于人4號染色體和小鼠5號染色體上，與其它三個(gè)表皮生長因子家族成員，即EGF、Areg和β-cellulin相鄰。 Epiregulin是含有46個(gè)氨基酸的分泌型蛋白，具有雙重生物學(xué)活性，表現(xiàn)在可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，但又抑制多種腫瘤來源的上皮細(xì)胞系的生長，Epiregulin在正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下都具有多種功能。

目前現(xiàn)有技術(shù)中尚未有記載Epiregulin具有調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)和骨量功能的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足和實(shí)際需求，本發(fā)明提供一種治療骨骼代謝性疾病的藥物及其應(yīng)用，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)上皮調(diào)節(jié)蛋白能夠調(diào)控骨髓基質(zhì)干細(xì)胞定向分化，促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，并抑制骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，從而其能夠有效防治骨質(zhì)疏松。

為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供一種治療骨骼代謝性疾病的藥物，所述治療骨骼代謝性疾病的藥物包括上皮調(diào)節(jié)蛋白。

骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的分化失衡在骨質(zhì)疏松癥等骨骼疾病的病因?qū)W中具有重要意義，在衰老和/或病理?xiàng)l件下，BMSCs向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的平衡狀態(tài)可能被打破，表現(xiàn)為向脂肪細(xì)胞分化偏移，從而引起骨髓內(nèi)脂肪的堆積而導(dǎo)致骨量減少，威脅骨骼健康。