[發明專利]一種安宮黃體酮的制備方法

有效

• 申請號: 202110890626.4
• 申請日: 2021-08-04
• 公開（公告）號: CN113583075B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 王友富;王榮;邵振平;黃橙橙;王洪福;雷靈芝
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬叢

本發明涉及醫藥原料藥制備技術領域，尤其涉及一種安宮黃體酮的制備方法。本發明所述制備方法是以17α?羥基黃體酮作為底物，依次進行親核加成反應、環氧化反應、開環加成反應、消去反應、酯化反應和水解反應，得到所述安宮黃體酮，利用本發明所述的制備方法制備得到的安宮黃體酮的總收率≥91％。同時，在制備過程中不使用貴金屬催化劑和致癌溶劑。

技術領域

本發明涉及醫藥原料藥制備技術領域，尤其涉及一種安宮黃體酮的制備方法。

背景技術

安宮黃體酮主要用于痛經，功能性閉經，功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產、子宮內膜異位癥、治療晚期乳腺癌、子宮內膜腺癌及腎癌等。大劑量可用作長效避孕針。除此之外，其作用還體現在月經來潮因子宮內膜失去雌激素和孕激素的支持發生脫落后，能繼續認為地補充雌激素或孕激素特別是孕激素，使“無援”的子宮內膜繼續得到支持，保持繼續增厚的水平，這樣子宮內膜牢固地生長在子宮壁上，為受精卵植入做好了準備，實現了推遲月經的目的。

傳統的安宮黃體酮的制備方法是以17α-羥基黃體酮醋酸酯為原料，經過3位烯醇醚化，曼尼希反應得到6位亞甲基物，再在鈀碳催化劑作用下，將6位的亞甲基加氫還原為甲基，再在鹽酸作用下轉位成6α甲基，得到安宮黃體酮(具體反應流程如式1所示)：

該方法有兩個缺點，其一是使用了鈀碳催化劑，催化劑價格昂貴，使用時發生火災、爆炸等風險較大，其二是此工藝生產的安宮黃體酮中有個很大且不能通過精制除去的雜質(6α-甲基-3,20-二酮-5β-孕甾-17醋酸酯)，此法的總收率不超過70％；

公開號為CN102911233A的中國專利公開了一種安宮黃體酮的制備方法，所述制備方法使用17α-羥基黃體酮為原料，經過縮酮、環氧化、格氏反應、水解、轉位和酯化得到安宮黃體酮(具體反應流程如式2所示)：

此法反應步驟較傳統法多，環氧化反應使用有強烈刺激性氣味的過氧乙酸，有爆炸風險，使用酸性條件進行5α羥基脫水形成4,5雙鍵并進行6位甲基轉位時轉位效率不高，酯化反應雜質較多，由于上述問題導致該路線并不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種安宮黃體酮的制備方法，所述制備方法制備得到的安宮黃體酮具有較高的產率；同時，在制備過程中不使用貴金屬催化劑。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種安宮黃體酮的制備方法，包括以下步驟：

將17α-羥基黃體酮、原甲酸酯、第一酸性催化劑、乙二醇和第一非質子有機溶劑混合，進行親核加成反應，加第一堿，得到17α-羥基-3,20-雙乙二醇縮酮-孕甾-5-烯；所述第一非質子有機溶劑不含苯類溶劑；

將所述17α-羥基-3,20-雙乙二醇縮酮-孕甾-5-烯、過氧化氫溶液、弱堿性催化劑、緩沖鹽和第二非質子有機溶劑混合，進行環氧化反應，得到5α，6α-環氧-17α-羥基-3,20-雙乙二醇縮酮-孕甾；

將所述5α，6α-環氧-17α-羥基-3,20-雙乙二醇縮酮-孕甾、格氏試劑和四氫呋喃混合，進行開環加成反應，加第一酸液，得到5α-羥基-6β-甲基-17α-羥基-孕甾-3,20-二酮；

將所述5α-羥基-6β-甲基-17α-羥基-孕甾-3,20-二酮、堿溶液和第一醇類有機溶劑混合，進行消去反應，得到4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羥基-3，20-二酮；

將所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羥基-3，20-二酮、酰化試劑、第二酸性催化劑和第三非質子有機溶劑混合，進行酯化反應，加第二堿，得到3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羥基-20-酮-3,17-二醋酸酯；所述第三非質子有機溶劑不含苯類溶劑；