[發明專利]達克利司在制備抗肺纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110890466.3
• 申請日: 2021-08-04
• 公開（公告）號: CN113628676A
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 蘆秀麗;王浩臻;盧琛;高兵
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: G16B15/30
• 分類號: G16B15/30;G16C20/50;G16C20/64
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明提供了達克利司在制備抗肺纖維化藥物中的應用。提供了達克利司在制藥領域中的新用途。本發明首次發現達克利司是轉化生長因子β(TGF?β)I型受體的ATP競爭性抑制劑，通過抑制TGF?βI型受體的ATP酶活性進而抑制下游信號，達到治療肺纖維化的目的，具有重要應用前景。

技術領域

本發明涉及達克利司(Dactolisib)在制備抗肺纖維化藥物中的應用。

背景技術

轉化生長因子-β屬于TGF-β超家族其中的一員，從胚胎發育早期到成熟組織的維持和再生以及許多發育和退行性疾病中起著關鍵作用。TGF-β是目前研究最為廣泛的促纖維化因子之一，是肺纖維化中的關鍵因子。TGF-βI型受體具有ATP結合區，而顯得更加具有可調控性，I型受體被激活后，激酶才是有活性的。吡非尼酮(Pirfenidone)于2011年9月獲得我國SFDA的新藥證書，并于2014年獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市。在博來霉素誘導的特發性纖維化小鼠模型中，與對照組相比吡非尼酮可以降低肺泡灌洗液中的TGF-β含量，使TGF-β表達水平下降三分之一。臨床上，吡非尼酮也顯示出較為顯著的延緩肺纖維化進展的作用。但是因為參與觀察的臨床病例數有限，其抗肺纖維化的效果還需要進一步評估，且有光過敏反應等較多副作用，加上價格昂貴，導致其在臨床上的應用受到很大限制，因而抗肺纖維化新藥研究一直都是目前新藥研發的熱點。而目前以抑制TGF-β受體的酶活性從而實現抗肺纖維化的TGF-β受體抑制劑類藥物臨床上還沒有出現。

一種新藥的上市平均需要花費大量的時間和研發成本，并且要經過國家食品和藥物管理局等部門以及其他監管機構嚴格的安全性測試。很多新藥的研發都是因為其安全性問題被最終放棄。老藥新用，顧名思義就是一些原有的藥物在被發現全新的醫療價值之后可以被用來治療其他疾病的觀點。一些“老藥”在偶然間被發現除了能治療對應癥狀的疾病外，還對其他疾病產生不俗的治療效果，而且副作用很低。因此這種能夠快速高效地為現有藥物找到新的用武之地的創新性方法越來越受到眾多國際制藥企業重視和采用。

虛擬篩選(VS)是一種計算方法，可搜索化合物的數據庫以識別具有所需生物活性的新型小分子。分子對接是虛擬篩選的一項核心技術，旨在預測兩個或多個組成分子之間形成的復合物的結構。虛擬篩選的基本步驟包括：受體模型的建立；小分子化合物庫的建立；服務器虛擬篩選；命中化合物的后處理。虛擬篩選的目的是從現有藥物數據庫中，發現有潛在抑制某蛋白靶點的活性的化合物，節省大量的時間。

達克利司(英文名稱，Dactolisib)，結構式如(I)所示。

達克利司化合物的分子式為C₃₀H₂₃N₅O，粉末狀，分子量為469.55，CAS編號為915019-65-7。目前已知它是一種雙重ATP競爭性PI3K和mTOR抑制劑，主要用做作抗腫瘤藥。

發明內容

基于上述，本發明通過老藥新用的方法進行TGF-βI型受體的ATP競爭性抑制劑藥物的計算機虛擬篩選以及在細胞和酶活水平進行了藥物實驗，能夠對以TGF-β受體為靶點的新藥研發提供實驗基礎，以滿足抗肺纖維化效果以及治療或/和預防過量TGF-β引起的相關疾病。

本發明采用的技術方案是：達克利司單用或與其他藥物聯用在制備以TGF-βI型受體為靶點的藥物中的應用。

進一步的，達克利司單用或與其他藥物聯用在制備治療以TGF-βI型受體為靶點的抗肺纖維化藥物中的應用。

進一步的，達克利司單用或與其他藥物聯用在制備治療合并癌癥的以TGF-βI型受體為靶點的肺纖維化藥物中的應用。

本發明的有益效果是：

1、本發明提供了達克利司的新用途，即達克利司在制備以TGF-βI型受體為靶點的藥物中的應用屬于老藥新用，該藥物在抗肺纖維化方面也具有重要的應用價值和意義。