[發明專利]安息香及衍生物的超聲輔助水相合成

有效

• 申請號: 202110888917.X
• 申請日: 2021-08-05
• 公開（公告）號: CN113548950B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 葉其壯;梅以成;楊寶衛;肖利群
• 申請（專利權）人: 廣州明藥科技有限公司
• 主分類號: C07C45/72
• 分類號: C07C45/72;C07C49/83;C07D307/46;C07D277/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種快速簡易的安息香及衍生物的制備方法，能夠在室溫水相條件下，超聲波輔助合成安息香及衍生物。以安息香為例，操作中，苯甲醛、堿和催化劑在室溫水相反應約15分鐘，產物安息香析出；過濾后再加入原料苯甲醛，循環反應。堿和催化劑，能循環再使用。本發明的安息香及衍生物的合成路線，綠色環保，在化工和醫藥領域有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，特別是涉及一種綠色環保的安息香及衍生物的合成方法。

技術背景

苯妥英鈉是治療癲癇的首選藥物，臨床上用于癲癇大發作、精神運動性發作及心律失常疾病的治療，還可用于治療三叉神經痛、隱性營養不良性大皰性表皮松解、發作性舞蹈手足徐動癥、發作性控制障礙、肌強直癥以及三環類抗抑郁藥過量時心臟傳導障礙等。經過多年的臨床應用，證明它是有效的抗癲癇藥物之一，尤其對癲癇大發作最為有效。

安息香（1，二苯羥乙酮，benzoin）是苯妥英鈉合成的重要中間體。目前苯妥英鈉合成的主要工藝路線包括：苯甲醛通過安息香縮合反應制備中間體安息香，安息香氧化得到苯偶酰，苯偶酰和尿素在氫氧化鈉存在下縮合得到苯妥英，成鹽等四步反應。安息香及其衍生物也是合成一些其他醫藥化工產品的重要中間體。

安息香及其衍生物主要通過安息香縮合反應（benzoin?condensation）來制備。常用的催化劑包括劇毒的氰化鉀、氰化鈉，或者是安全性較高但反應穩定性不佳的維生素B1，以及一些成本高昂的氮雜環卡賓類化合物等。氰化物催化對環境和人體都有非常大的危害，使用不方便。維生素B1催化的合成，需要將預先冷卻好的氫氧化鈉溶液在-10-5℃之間加入到維生素B1的水溶液中，然后再將新鮮蒸餾好的芳香醛加入到上述溶液中，升溫到70℃-90℃進行反應120分鐘。維生素B1催化的合成，工藝過程操作繁瑣，耗時、耗能較大，且工藝重現性不佳、收率較低。氮雜環卡賓催化的安息香縮合具有室溫反應、工藝重現性好、收率高等優點，但是仍然存在著反應時間長、催化劑用量高、催化劑回收再利用方法復雜、催化劑需要額外制備等缺點。因此探索更加簡潔、安全、快速、價格低廉的合成安息香及其衍生物的綠色化學合成方法具有重要意義。

發明內容

針對現有技術上存在的不足，本發明的目的是提供一種超聲輔助的、室溫下的、水相的、可循環操作的安息香及衍生物的合成方法。該方法操作簡單、反應速度快（通常15分鐘完成）、催化劑用量低、反應收率高、以水作為溶劑，能有效降低合成成本，綠色環保，易于推廣使用。

為了實現上述目的，本發明是通過如下技術方案來實現。

首先，在反應器中依次加入水，預催化劑，堿和芳香醛。將反應液在超聲波照射下反應，過濾，即可得到高純度的安息香或安息香衍生物。

其次，將濾液加入反應器中，再次加入芳香醛，開始超聲反應，過濾，得到安息香或安息香衍生物。這步操作可以反復循環，優選循環5次。

超聲反應中，超聲波功率為20-4000?W固定或可變的任意功率，頻率為20-40?KHz固定或可變的任意頻率。

反應所采用的溫度為0-100℃；優選室溫，在20-25℃之間，反應通常在15分鐘內完成。在加壓的條件下，反應溫度可以提高到100-120℃。

反應中，預催化劑和芳香醛的摩爾比在1:?0.01-1，即預催化劑的用量在1?mol%到100?mol%之間，優選3?mol%到20?mol%。

反應中，堿為有機堿或無機堿，如氫氧化鈉、三乙基胺、其他有機堿等，優選1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）。

反應中，預催化劑為氮雜環卡賓類化合物，如咪唑鹽酸鹽、維生素B1、或多亞甲基橋接的苯并咪唑鹽等，優選1,12-雙（（1-甲基苯并咪唑）-3-基）十二烷二溴化物（2）

有機反應的介質為水溶液。