[發明專利]一種羥氯喹的制備方法

在審

• 申請號: 202110888753.0
• 申請日: 2021-08-04
• 公開（公告）號: CN113512001A
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 張哲;季海杰;朱燁峰;陶偉鋒;甘立新;呂建國
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種羥氯喹的制備方法。該方法通過加入有機胺促進親核反應進行，縮短反應時間，提高反應轉化率，降低雜質含量，提高產品質量，該方法避免使用其他有機溶劑和催化劑，避免高壓的反應條件，該方法反應條件溫和，后處理簡單，工藝可控性強，適用于工業化生產。一種羥氯喹的制備方法，包括以下步驟：4，7?二氯喹啉和2?[(4?氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在三乙醇胺中進行反應制備羥氯喹。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種羥氯喹的制備方法。

背景技術

羥氯喹的化學名為2-[{4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基}(乙基)氨基]乙醇，化學結構如式(I)。

硫酸羥氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美國首次上市，已在法國、丹麥、日本、德國、芬蘭等多個國家和地區上市。美國FDA于1998年5月29日批準硫酸羥氯喹片用于治療紅斑狼瘡、類風濕性關節炎。

羥氯喹合成路線比較單一，現有常規技術采用母核4，7-二氯喹啉和側鏈2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇進行反應，國內外文獻報道的方法均在此基礎上對反應過程進行優化。

專利W02010027150公開了一種硫酸羥氯喹的制備方法，4，7-二氯喹啉和2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在沒有使用溶劑的情況下加壓反應，使用加壓釜加壓條件下促進縮合反應的進行，產業化對設備要求高，在應用中具有極大的安全隱患，同時沒有溶劑的使用，反應過程物料變的粘稠，影響反應轉化率，且后處理困難。

專利CN102050781B公開了一種硫酸羥氯喹的制備方法，以乙醇為溶劑，通過加熱逐漸升溫蒸出溶劑的方式進行縮合反應，在120℃-125℃下，用時7-12小時逐漸蒸出溶劑，繼續保持溫度反應13-18小時。該方法反應時間長，蒸出溶劑的方式不可控，操作難度大，也未解決反應轉化率底及后續物料粘稠難處理的問題。

專利CN104230803B公開了在有機溶劑中，使用醇鈉作為催化劑制備羥氯喹的方法，醇鈉的使用會參與反應，帶入新的雜質，影響產品質量，該方法同樣需要在反應過程及時蒸出有機溶劑，不利于工業化生產。

專利CN109456266A報道了一種使用自制氟鹽做催化劑進行制備羥氯喹的方法，該方法使用大量輔料、試劑，三廢大。

目前的技術手段制備羥氯喹存在反應條件苛刻、反應轉化率底、產品質量差、三廢大、粘稠難后處理等問題。基于上述原因，本發明需要尋找一種溶劑及一種簡單有效的催化劑以解決目前工藝中存在的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種羥氯喹的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

一種羥氯喹的制備方法，包括以下步驟：4，7-二氯喹啉和2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在三乙醇胺中進行反應制備羥氯喹；

作為優選，所述反應溫度為120-140℃，反應時間為4-10h。

作為優選，所述4，7-二氯喹啉與三乙醇胺的摩爾比為1∶0.5-1.5。

作為優選，4，7-二氯喹啉和2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇的摩爾比為1∶1-1.5。

作為優選，得到羥氯喹粗品后，由乙酸乙酯和異丙醇的混合溶劑對羥氯喹粗品進行重結晶。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

(1)本發明提供的一種羥氯喹的制備方法，該方法通過加入有機胺促進親核反應進行，提高反應轉化率及反應速率，降低雜質含量，提高產品質量；

(2)本發明提供的一種羥氯喹的制備方法，避免其他有機溶劑及催化劑的使用，減少三廢；