[發明專利]一種4-烷氧基苯酚類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 202110883584.1
• 申請日: 2021-08-03
• 公開（公告）號: CN113443970B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 房立真;朱潤青;孫倩倩;楊曉麗;李洛豪;李靜;張濤;高慶賀;王亞坤;周平鑫
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07C41/26
• 分類號: C07C41/26;C07C43/23;C07C45/64;C07C49/255;C07C67/31;C07C69/712;C07B41/02
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明公開了一種4?烷氧基苯酚類化合物的合成方法，屬有機化學合成領域。方法如下：向密封管中加入芳基烷基醚類化合物、催化劑二聚醋酸銠和氧化劑碘苯二乙酯，然后加入溶劑三氟乙酸酐，加熱反應制得4?烷氧基苯酚類化合物。本發明實現了芳基烷基醚類化合物的高區域選擇性直接羥基化，不僅底物適用范圍廣，產率高，而且放大反應后活性未出現明顯衰弱，仍獲得較高的收率。具有很好的實用性和工業應用前景。

技術領域

本發明涉及一種4-烷氧基苯酚類化合物的合成方法，屬有機化學合成領域。

背景技術

4-烷氧基苯酚類化合物是一類廣泛存在于藥物分子和天然產物中的重要結構單元，具有顯著的生物活性。近年來，該類化合物的合成備受關注。由于通過高區域選擇性活化苯環上的碳氫鍵來高效地構建碳氧鍵是化學領域的挑戰之一，因此以芳基烷基醚類化合物為底物，實現碳氫鍵的選擇性氧化一步合成出4-烷氧基苯酚類化合物無疑具有非常重要的意義。

傳統的氧化方法無法滿足這一過程中對反應性和選擇性的要求，反應過程中常伴隨著競爭的副反應發生。目前相關文獻報道苯酚類化合物的合成方法主要是以過渡金屬鈀、銅作為催化劑，強堿作為羥基來源對鹵代芳香烴進行羥基化反應。但是該類反應有很多缺點，例如需要嚴格無水無氧，高溫和強堿等苛刻條件，底物范圍窄，只適用于活性較高的溴代或碘代芳香烴，而且需要對底物進行鹵代預官能化，然而對于復雜芳烴上進行高度區域選擇性的鹵化反應本身也是一項挑戰，這很大程度上限制了該類合成方法在實際生產中的應用。

直接的碳氫活化氧化反應是有利的，將羥基官能團直接引入到化合物骨架中實現對碳氫鍵選擇性活化，可以避免底物的預官能化，減少反應步驟，提高原子經濟性，使化學過程更加綠色環保。因此探索一種高選擇性，綠色，簡便，高效的方法，應用于4-烷氧基苯酚類化合物的合成，有著重要意義。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種區域選擇性高，底物適用范圍廣，反應條件溫和且操作簡單的合成4-烷氧基苯酚類化合物的方法，并獲得較好產率，且應用該方法可以簡便高產率的合成藥物莫諾苯宗(monobenzone)和丙嗎卡因(pramocaine)。

為實現本發明之目的，采用以下方案予以實現：

反應方程式為：

其中R¹為苯基、酮基、甲酯基、乙酯基、烷基、含溴取代基的烷基、氫；R²為甲基、氫；R³為氫，甲基、異丙基、甲氧基、氟、氯、溴、碘，在苯環上單取代或雙取代。催化劑為二聚醋酸銠,氧化劑為碘苯二乙酯,溶劑為三氟乙酸酐。

優選：R¹為苯基、酮基、甲酯基、乙酯基、C1-5烷基、含溴取代基的C1-5烷基、氫；R²為甲基、氫；R³為氫，甲基、異丙基、甲氧基、氟、氯、溴、碘，在苯環上單取代或雙取代。

具體包括以下步驟：

1)向密封管中依次加入芳基烷基醚類化合物1、二聚醋酸銠和碘苯二乙酯，最后加入三氟乙酸酐，擰緊密封管瓶塞，加熱反應，制得目標化合物4-烷氧基苯酚類化合物2；

2)反應結束后，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合并有機層，減壓蒸餾除去大部分溶劑得到粗產品，以石油醚和乙酸乙酯作為洗脫劑對粗產品進行柱層析分離提純，得到目標產物。

作為優選：所述芳基烷基醚類化合物1，二聚醋酸銠與碘苯二乙酯的投料摩爾比為1：0.015：1。

作為優選：石油醚和乙酸乙酯的體積比為3:1～10:1。

根據本發明的實施方案，所述制備方法可制備莫諾苯宗(monobenzone)