[發明專利]聚電解質包覆載藥Gd2

在審

• 申請號: 202110882523.3
• 申請日: 2021-08-02
• 公開（公告）號: CN113730609A
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發明（設計）人: 賀克武;余永強;沈玉先
• 申請（專利權）人: 賀克武
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/12;A61K47/69;A61K49/08;A61K47/54;A61K31/704;A61P35/00;C08F8/46;C08F8/32;C08F220/54;C08F220/60
• 代理公司: 合肥中博知信知識產權代理有限公司 34142
• 代理人: 管秋香

本發明公開了一種聚電解質包覆載藥Gd₂O₃@介孔二氧化硅納米粒子的制備和應用，涉及藥物化學技術領域，本發明采用一步法將合成的Gd₂O₃納米粒子負載于MSN的介孔壁上，運用煅燒法去除合成模板CTAB，利用超聲震蕩法將DOX負載于MSN的介孔內，利用LBL法將pH響應物PAH/P(DMA?co?TPAMA)包覆于MSN的表面，并在包覆材料的最外層接葉酸作為靶向劑，從而制備了pH響應性聚電解質包覆載藥Gd₂O₃@介孔二氧化硅納米粒子，使其具有癌細胞靶向性、癌細胞微環境響應藥物控釋性和MRI對比劑增強效果，從而實現診療一體化、抗癌藥物示蹤和療效實時監測等目的。

技術領域：

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種聚電解質包覆載藥Gd₂O₃@介孔二氧化 硅納米粒子的制備和應用。

背景技術：

肝癌是我國常見病及多發病，盡管目前針對肝癌的治療發展了多種方法，如外科手術 切除、TACE、射頻消融、全身化療、基因靶向藥物治療、免疫治療、放療等，但我國肝 癌無論發病率還是死亡率均逐年增加。目前制約肝癌療效的關鍵因素是難以早期發現、早 期確診、早期治療腫瘤。近年來全世界范圍內對納米材料的醫學應用的廣泛關注和深入研究，尤其是靶向劑、腫瘤內環境響應材料、多模態成像、診療一體化等領域的快速發展， 并在此基礎上形成了一門新的學科-治療診斷學(theranostic)。其具有可視化藥物體內遞送過程，可視化藥物在病灶內分布、釋放、代謝過程，診療一體化，實現腫瘤治療的實時監 控和個體化給藥等優點，這有助于實現腫瘤診治三“早”目標、精準化及個性化治療、無 創實時在體監測等目標。

釓是一種順磁性鑭系金屬，具有易與水配位，弛豫效率高等優點，但游離的Gd³⁺在靜 脈血中易沉淀析出，毒性強，常通過制成螯合物以降低毒性后才能使用。螯合物的引入在 一定的程度上降低了Gd³⁺的毒性，但也因此占據了Gd³⁺的大部分水配位點，降低了Gd³⁺的弛豫率。這些螯合物進入體內后部分會被降解，從而導致Gd³⁺的異常沉積于重要的臟器， 如腦、骨骼等。如何制備一種新型Gd³⁺對比劑，使其既具有高弛豫率，又不易泄露進入血 循環是研究重點。

MSN是指孔徑介于2-50nm的一類介孔材料，因其比表面積高，孔徑均一可調并且維度 有序，良好的生物相容性，表面有大量的硅羥基等優點，在藥物裝載、運輸與催化反應、分子影像等方面具有重要的應用價值。將Gd³⁺裝載到MSN中的方法包括將Gd³⁺封裝和/或附著在MSN的孔隙或二氧化硅骨架上。后者不僅避免了Gd³⁺的泄露，而且有利于水中的氫原 子與磁性中心的交換，從而增加了r1弛豫率，同時空出的介孔內的空間有利于負載更多的 抗癌藥物。

在正常分化的成熟細胞中，細胞內pH值(pHi)通常在7.2以下，細胞外pH值(pHe)通常 在7.4以下。然而，癌細胞pHi高于7.4，pHe約為6.7-7.1。這種“反向”的pH梯度是大多數癌細胞的自適應特征，而與它們的組織來源或遺傳背景無關。溶酶體是從高爾基體和內質網(ER)中產生的細胞器，在細胞自噬方面有著非常重要的作用。囊泡型H⁺-ATP酶(V-ATP酶)將質子泵入溶酶體，形成一個由磷脂膜包裹的酸性囊腔(pH值約為4.5-5.0)。溶酶體含有許多pH敏感的酶，包括脂肪酶、肽酶、核酸酶、糖苷酶、磷酸酶和水解大分子的硫酸鹽酶。 癌細胞與正常細胞內環境的差異，為制備pH敏感對比劑提供了條件。

本發明旨在提供一種聚電解質包覆載藥Gd₂O₃@介孔二氧化硅納米粒子，使其具有癌 細胞靶向性、癌細胞微環境響應藥物控釋性和MRI對比劑增強效果，從而實現診療一體化， 抗癌藥物示蹤和療效實時監測等目的。

發明內容：