[發明專利]甜橙黃酮在制備破骨細胞活性抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202110880773.3
• 申請日: 2021-08-02
• 公開（公告）號: CN113559165A
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 劉梅;劉旋;刁莉
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: A61K36/752
• 分類號: A61K36/752;A61P19/10;A61P19/08;A61P1/02;A61P35/00;A61P3/14;A61P37/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了甜橙黃酮在制備破骨細胞活性抑制劑中的應用，本發明明確了甜橙黃酮對破骨細胞分化和激活的抑制作用，這些結果提示，甜橙黃酮極有可能通過抑制破骨細胞過度生成和激活從而在溶骨性相關疾病(如骨質疏松癥、植入體無菌性松動、骨髓炎、牙周炎、多發性骨髓瘤、Paget’s病、惡性腫瘤的高鈣血癥、牙槽骨缺失、免疫抑制治療或長期使用糖皮質激素的引起的骨質丟失等)中具備潛在制藥作用。

技術領域

本發明涉及醫藥應用技術，特別涉及甜橙黃酮在制備破骨細胞活性抑制劑中的應用。

背景技術

破骨細胞在骨重建過程中發揮啟動和先鋒的作用。作為體內唯一具有骨吸收功能的細胞，破骨細胞有極強的溶骨能力，其功能過度活躍時，骨吸收亢進，將會導致一系列骨吸收過度活躍所致疾病，如骨質疏松癥、植入體無菌性松動、骨髓炎、牙周炎、多發性骨髓瘤、Paget’s病、惡性腫瘤的高鈣血癥、牙槽骨缺失、免疫抑制治療或長期使用糖皮質激素引起的骨質丟失。靶向抑制破骨細胞的活性和功能是預防和治療此類疾病最有效的策略之一。目前針對破骨細胞的藥物并不多，臨床上常用的抑制破骨細胞活性的藥物包括雙膦酸鹽(Bisphosphonates，BPs)、雌激素(Estrogen)及其受體調節劑(SERMs)、降鈣素(Calcitonin)等，其中雙膦酸鹽類藥物應用最廣泛。這些藥雖然有一定效果，但仍有不同程度的局限，比如唑來膦酸(雙膦酸鹽類)可能會引發腎毒性和心臟毒性等副作用；迪諾塞麥(Denosumab)長期使用可能對免疫系統功能產生潛在影響，且價格昂貴，并不適用于大多數家庭。因此研發更為經濟且毒副作用小的藥物是非常有必要的。

目前尚未見甜橙黃酮對破骨細胞影響的相關報道。

發明內容

發明目的：針對上述現有技術，本發明提供了甜橙黃酮在制備破骨細胞活性抑制劑中的應用。

技術方案：本發明公開了甜橙黃酮在制備破骨細胞活性抑制劑中的應用。

本發明還公開了甜橙黃酮在制備治療溶骨性相關疾病的藥物中的應用。

進一步的，所述藥物是通過抑制破骨細胞過度生成和激活達到治療效果。

其中，所述溶骨性相關疾病包括骨質疏松癥、植入體無菌性松動、骨髓炎、牙周炎、多發性骨髓瘤、Paget’s病、惡性腫瘤的高鈣血癥、牙槽骨缺失、免疫抑制治療或長期使用糖皮質激素的引起的骨質丟失。

本發明還公開了一種藥物組合物，包括甜橙黃酮和藥學上可接受的載體。

本發明還公開了所述藥物組合物在制備治療溶骨性相關疾病的藥物中的應用。

進一步的，所述藥物組合物通過抑制破骨細胞過度生成和激活達到治療效果。

本發明通過體外細胞培養，首先檢驗甜橙黃酮(SIN)對小鼠單核巨噬細胞(BMM細胞)的毒性，發現在320μM濃度及以下時，對BMM細胞無毒性作用。在后續的實驗中，所用SIN的濃度低于或等于20μM。隨后通過TRAP染色檢測了SIN對RANKL誘導的破骨細胞分化的抑制作用。結果發現，SIN對體外培養的破骨細胞形成有抑制作用，且隨著SIN的藥物濃度的增加其抑制作用越明顯。進一步檢測SIN對破骨細胞分化抑制的階段時發現，SIN在破骨細胞分化早期抑制作用明顯，長期加藥效果最好，晚期給藥抑制效果最不理想。NFATc1是破骨細胞分化的重要轉錄調節因子，使用SIN(20μM)檢測對BMMs分化過程中NFATc1表達的影響，發現SIN明顯抑制了NFATc1的表達量。

本發明還通過建立LPS誘導鈣化骨溶解動物模型，通過比較假手術組、模型組、SIN給藥高劑量組、SIN給藥低劑量組的小鼠顱骨骨溶解情況，發現SIN給藥后使小鼠造模后的顱骨損傷情況得到改善。