[發(fā)明專利]25-羥羊毛甾醇的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110871955.4
• 申請(qǐng)日: 2021-07-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115671116A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋保亮;江世友
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/575
• 分類號(hào): A61K31/575;A61K31/366;A61K31/22;A61K45/06;A61P1/16;A61P9/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京律誠(chéng)同業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

本發(fā)明涉及25?羥羊毛甾醇的新用途，25?羥羊毛甾醇通過(guò)作用于INSIG蛋白，減少肝脂肪變性、肝損傷、炎癥和纖維化，用于制備預(yù)防和治療脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝癌及動(dòng)脈粥樣硬化癥的藥物和/或治療劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及25-羥羊毛甾醇的新用途，具體涉及25-羥羊毛甾醇在預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪性肝炎及動(dòng)脈粥樣硬化癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

由于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和久坐不動(dòng)的生活方式，肥胖和相關(guān)代謝疾病的全球流行正在成為一個(gè)世界性的健康問(wèn)題。高脂血癥以血清膽固醇和甘油三酯水平升高為特征，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的一個(gè)眾所周知的危險(xiǎn)因素。非酒精性脂肪性肝病是一系列肝臟疾病，從良性的脂肪肝到惡性的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)。非酒精性脂肪性肝炎除肝脂肪變性外，還伴有肝損傷、炎癥和纖維化，可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(Human fatty liver disease:old questions and new insights.Science 332，1519-1523(2011))。

肝臟中異常的甘油三酯和膽固醇在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。肝細(xì)胞中膽固醇和脂肪酸的過(guò)量可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡、炎癥和纖維化，這些是非酒精性脂肪性肝炎的典型病理特征。膽固醇、甘油三酯和脂肪酸的合成統(tǒng)稱為脂質(zhì)生成，受轉(zhuǎn)錄因子甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)嚴(yán)格調(diào)控。在哺乳動(dòng)物中有三種形式的SREBP分別為：SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。它們調(diào)控膽固醇和脂肪酸合成途徑中酶的表達(dá)，這些靶基因在其啟動(dòng)子中均含有甾醇調(diào)節(jié)元件(SRE)(Retrospective on Cholesterol Homeostasis:The Central Role ofScap.Annu.Rev.Biochem.87，783-807(2018))。

前體SREBP定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，合成后與SCAP(SREBP cleavage-activating protein，SREBP剪切激活蛋白)結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞缺乏膽固醇時(shí)，SCAP被COPII復(fù)合物識(shí)別，并以出芽囊泡的形式將SREBP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體。SREBP到達(dá)高爾基體，隨后被site-1蛋白酶(S1P)和site-2蛋白酶(S2P)切割，最后釋放具有轉(zhuǎn)錄活性的核形式，與SRE結(jié)合并激活靶基因表達(dá)。當(dāng)膽固醇在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累時(shí)，膽固醇與SCAP結(jié)合并改變其構(gòu)象，導(dǎo)致SCAP-SREBP復(fù)合物與INSIG(Insulin-induced gene，胰島素誘導(dǎo)基因)結(jié)合，從而阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)和SREBP的激活。IINSIG是一內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定蛋白，通過(guò)滯留SCAP-SREBP復(fù)合物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，抑制SREBP加工而發(fā)揮核心作用。哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在兩種INSIG蛋白：INSIG-1和INSIG-2，對(duì)SREBP的調(diào)控具有相似的作用(Protein sensors for membrane sterols.Cell 124,35-46(2006)).。

值得注意的是，以往的研究表明，肝臟脂肪變性和NASH患者的新生脂肪生成率和SREBP-2及其靶基因的表達(dá)水平顯著增加。同時(shí)，NASH患者的SREBP-2和膽固醇合成水平明顯高于單純脂肪變性患者。在NAFLD小鼠模型中觀察到類似的脂肪生成增加和SREBP-1c激活的現(xiàn)象。此外，最近的研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的SREBP異常激活促進(jìn)了脂肪生成和NASH。相反，遺傳性敲除肝臟SCAP可顯著降低肝臟和血液中的脂質(zhì)水平。因此，通過(guò)抑制SREBP途徑抑制脂肪生成可能是治療肝臟脂肪變性和NASH的有效策略(Recent insightson the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease.Biochim.Biophys.Acta1852，1765-1778(2015)；The Role of Cholesterol in the Pathogenesis ofNASH.Trends Endocrinol.Metab.27，84-95(2016))。。