[發明專利]一種多肽綴合物及其制備方法、藥物組合物和用途

在審

• 申請號: 202110871585.4
• 申請日: 2021-07-30
• 公開（公告）號: CN113480610A
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 李子剛;尹豐;劉瀛浣
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院;深圳灣實驗室坪山生物醫藥研發轉化中心
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/107;A61K38/08;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 周瓊

一種多肽綴合物，其為式(I)所示化合物：其中式(I)A為雌二醇修飾基團，Linker為連接鏈，n為選自0～10的任一整數。本發明的多肽能夠和ER陽性乳腺癌細胞內高表達的雌激素受體特異性結合，從而抑制乳腺癌細胞生長。

技術領域

本發明涉及化合物領域，具有地，本發明涉及一種多肽綴合物及其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術

乳腺癌作為世界范圍內危害廣大女性健康和生命的主要婦科惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤中其發病率居首位。目前乳腺癌的治療手段包括手術治療、放射治療、化學治療、內分泌治療和新的免疫及細胞治療。近年來，隨著乳腺癌靶向治療領域的迅猛發展，一系列靶向治療藥物層出迭現。對于乳腺癌分子靶向治療通常是指針對乳腺癌發生、發展相關的信號通路及其癌基因相關表達產物作為藥物靶點進行治療。與傳統療法相比，乳腺癌分子靶向治療在發揮更強抗腫瘤活性的同時，還可以明顯降低毒副作用的發生率，因此被認為是未來乳腺癌個體化治療以及藥物研究與開發的主要方向。

據估計，70％的乳腺癌為ER陽性乳腺癌。他莫昔芬(tamoxifen)及其類似物是目前應用最廣泛的針對ER陽性乳腺癌開發的雌激素受體的靶向抑制劑，當前在臨床上被廣泛應用于乳腺癌的內分泌治療，其藥理作用是通過競爭性拮抗雌激素受體(ER)進而而抑制腫瘤細胞的生長。然而，他莫昔芬等藥物在臨床治療中產生的耐藥問題極大影響了其療效和進一步的推廣應用，對于ER陽性乳腺癌的靶向藥物研發至今仍是醫學界面臨的一大難題。

目前臨床上針對雌激素受體開發的靶向抑制劑(含調節劑)通常是針對于雌激素結合域蛋白口袋的小分子類似物。而針對雌激素受體其他結構域位點或拮抗雌激素受體相關通路的抑制劑則鮮有應用(如：拮抗雌激素受體與下游共刺激因子的競爭性拮抗劑)，其主要原因是由于蛋白-蛋白相互作用(PPI)互作界面的結構域較潛且作用面較大，這一局限性被學界普遍認為是小分子藥物無法靶向(undruggable)的。多肽類藥物是介于傳統小分子藥和生物藥之間的一類藥物，目前已上市90余種，其中含有環肽基本骨架的多肽類藥物占多數。由于多肽藥物與受體蛋白通常基于蛋白-蛋白相互作用從而發揮藥效，環肽分子相比于傳統小分子藥物具有更寬廣的相互作用界面，針對傳統意義上“不可成藥”的靶點具有更好的成藥潛力。因此開發高效、高選擇性的多肽類雌激素受體拮抗劑成為乳腺癌治療的一個亟待解決的重要科學問題，具有較高的成藥潛力和社會意義。

發明內容

基于此，本發明提供了一種具有ER陽性乳腺癌特異性靶向和抑制作用的多肽綴合物，及其生物學用途。所述的這類多肽綴合物及其類似物有助于解決ER陽性乳腺癌特異性不足、耐藥性及抗腫瘤效果不佳的技術問題。

在本發明的第一方面，提出一種含有雌二醇修飾的多肽綴合物，其為式(I)所示化合物：

其中式(I)A為雌二醇修飾基團，Linker為連接鏈，n為選自0～10的任一整數。

根據本發明的實施例，所述連接鏈選自氨基酸或含雜原子氨基酸。

根據本發明的實施例，所述連接鏈通過酰胺鍵、酯鍵、醚鍵、磺酰胺鍵、碳碳鍵或碳硫鍵與雌二醇修飾基團或環肽骨架連接。

根據本發明的實施例，所述n為選自0～5的任一整數。

根據本發明的實施例，所述雌二醇修飾基團為17位碳的偶聯修飾或17位羥基氧的偶聯修飾。

根據本發明的實施例，所述的雌二醇修飾基團具有如下所示結構：

根據本發明的實施例，所述多肽綴合物如式(II)或(III)所示:

根據本發明的實施例，所述多肽綴合物的連接鏈選自如下結構：