[發明專利]TNFSF15蛋白作為淋巴細胞免疫增強劑的應用及其活化方法

在審

• 申請號: 202110863012.7
• 申請日: 2021-07-29
• 公開（公告）號: CN113663056A
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 張強哲;李魯遠;韓秋菊
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61P37/04;A61P35/00;C12N5/0781;C12N5/0783;C12N5/077
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產權代理事務所(普通合伙) 11562
• 代理人: 程小芳

本發明公開了一種TNFSF15蛋白作為淋巴細胞免疫增強劑的應用及其活化方法，屬于醫藥技術領域，在該用途中，TNFSF15蛋白能夠作為淋巴細胞免疫增強劑，促進B細胞、CD8⁺T細胞等淋巴免疫細胞浸潤腫瘤，促進抗腫瘤免疫應答、抑制腫瘤生長；TNFSF15還通過激活NF?κB信號，促進B細胞的增殖、活化表達ICOSL，進而促進CD8⁺T細胞分泌GZB發揮腫瘤殺傷作用；同時，PI3K信號通路參與TNFSF15促進CD8⁺T細胞分泌GZB；本發明對免疫療法的體外擴增和T細胞殺傷性激活有顯著的作用，為腫瘤的免疫療法提供了更多的可能。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種TNFSF15蛋白作為淋巴細胞免疫增強劑的應用及其活化方法。

背景技術

腫瘤的發生、發展和轉移是受多種因素調控的復雜過程，因此，腫瘤的治療成為極大的難題。腫瘤的治療方式中，免疫療法因其治愈效率高、無明顯的毒副作用、患者耐受性好、促進機體免疫系統恢復等方面的顯著優勢而在腫瘤治療中備受青睞。免疫療法中的抗體常在血清中發揮抗腫瘤作用，但所有由B細胞產生的抗體都可以改變其抗原靶標在癌細胞上的功能，通過樹突狀細胞呈遞和交叉呈遞腫瘤抗原調節腫瘤細胞以激活補體級聯，幫助NK細胞介導的腫瘤殺傷或通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性。B細胞在不同類型的腫瘤中所占的比例可能高達25-40％。B細胞生物學的研究多關注于在免疫方面的體液免疫，參與抗原提呈和產生抗體，而其在免疫治療中的作用往往被忽視。但實際上B細胞在功能上既可以是效應細胞，也可以是調控細胞。目前，在腫瘤方面B細胞的研究也還極具爭議性，它可以促進腫瘤發展，也可以促進免疫治療。因此，更好地了解B細胞和B細胞相關通路對于發展有效的癌癥控制是必要的。然而，對在不同實體腫瘤中被發現的腫瘤浸潤B細胞(tumor-infiltrating B lymphocytes，TIBs)的功能還并不清晰，主要原因是腫瘤浸潤B細胞的定位受腫瘤微環境內的信號或刺激高度控制。

腫瘤壞死因子超家族成員15(Tumor necrosis factor superfamily-15，TNFSF15，又稱TL1A)，是一種主要由成熟血管內皮細胞分泌的血管生長抑制因子。研究發現它不僅是一種血管負調控因子，能夠抑制腫瘤內血管新生和腫瘤生長；還可作為一種免疫激活劑，促進T細胞活化和樹突狀細胞成熟。目前，尚未有關于TNFSF15調控B細胞和T細胞發揮抗腫瘤效應方面的報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種TNFSF15蛋白作為淋巴細胞免疫增強劑的應用及其活化方法，以解決上述現有技術存在的問題，通過TNFSF15精準調控B細胞的功能，激活T細胞促進腫瘤免疫發揮抗腫瘤效應。

為實現上述目的，本發明提供了如下方案：

本發明提供一種TNFSF15蛋白作為淋巴細胞免疫增強劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。

進一步地，所述淋巴細胞包括B細胞和T細胞。

進一步地，將治療有效量的TNFSF15蛋白與藥學上可接受的載體和/或賦形劑混合制成組合物。

本發明還提供一種體外調控骨髓細胞分化淋巴細胞的方法，包括骨髓細胞在含有TNFSF15蛋白的培養基中進行培養的步驟。

進一步地，所述TNFSF15蛋白在培養基中的濃度為3μg/mL。

進一步地，所述方法具體包括如下步驟：將骨髓細胞于孵育培養箱中培養1h后，培養條件為37℃，5％CO₂，加入含TNFSF15蛋白的培養基中，培養72h。

本發明還提供一種用于體外分化骨髓細胞的培養基，所述培養基中包括TNFSF15蛋白。

進一步地，所述培養基中TNFSF15蛋白的濃度不高于5μg/mL。